小兒范科尼綜合征

小兒范科尼綜合征治療

(一)治療

1.病因治療

對代謝缺陷類型已被認識的繼發性Fanconi綜合征,可進行特異性治療,通過飲食療法減少或避免有毒代謝產物積聚的疾病有半乳糖血癥,遺傳性果糖不耐受,酪氨酸血癥Ⅰ型,通過促進排泄治療的疾病有Wilson病和重金屬中毒,由藥物引起的Fanconi綜合征,清除體內藥物可糾正腎小管功能障礙,堅持,恰當地進行特異性治療,可使患者完全恢復正常,對於由腎臟疾病或全身疾病後引起的Fanconi綜合征則相應針對原發病治療.

2.對癥治療

(1)糾正酸中毒根據腎小管受損的程度給予堿性藥物,劑量2～10mmol/(kg·d),可采用碳酸氫鈉或者枸櫞酸鈉鉀合劑,全天劑量分4～5次口服,然後根據血中HCO3-濃度調整劑量,應註意同時補鉀,如堿性藥物用量過大,可合用氫氯噻嗪,促進HCO3-回吸收.

(2)糾正低磷血癥:口服中性磷酸鹽以糾正低磷血癥,劑量為1～3g/d,分次服,每4～5小時用藥1次,不良反應有胃腸不適和腹瀉,減少用量可減輕上述癥狀,在部分患者,應用磷酸鹽可加重低鈣血癥,誘發甲狀旁腺功能亢進,可口服鈣劑和維生素D預防,中性磷酸鹽配方:Na2HPO4·7H2O145g,Na2HPO4·H2O18.2g,加水至1000ml,每1000ml供磷2g.

(3)其他:應補充血容量,防脫水,糾正低鉀血癥,對於低尿酸血癥,氨基酸尿,糖尿及蛋白尿,目前尚缺乏有效的治療方法,腎功能不全者,則酌情采用保守式腎臟替代治療,FA的治療主要針對其血液學改變以及危及生命的各種並發癥.

3.雄激素和皮質類固醇激素治療

當FA患者發生全血細胞減少時,治療主要是雄激素和支持治療,雄激素可增加EPO的產生,刺激紅系幹細胞,從而提高血紅蛋白水平,約75%的患者雄激素治療有效,雄激素起效最早的表現是出現大紅細胞以及HbF水平增加,開始治療後2～3個月血紅蛋白開始上升,隨後血小板計數上升,最後中性粒細胞上升,要確定雄激素是否有效至少要堅持用藥6個月以上,有效時間可持續幾個月至20年不等,幾乎所有的患者停用雄激素後復發,僅少數治療時小於12歲的患者,在青春期時可停止治療而不復發,最終許多患者對所用的雄激素耐藥,換用另外一種雄激素少部分患者可能有效,由於雄激素的應用,延長瞭患者的生存期,但一些患者可能出現腫瘤等晚期並發癥,單獨應用雄激素與雄激素加皮質類固醇激素的療效相同,但一般推薦聯合治療,皮質類固醇激素引起的生長遲緩可抵消雄激素使生長加速的副作用,也可以通過降低血管的通透性減少出血,最常用的雄激素是司坦唑(康力龍),口服0.1mg/(kg·d),潑尼松(強的松)5～10mg,隔天1次,為降低肝臟毒性可用雄激素註射劑,苯丙酸諾龍(長效多樂寶靈)1～2mg/(kg·周),肌內註射,為預防血腫,可用冰袋冷敷和按壓,雄激素的副作用有女性男性化,多毛癥以及聲音變粗,外生殖器肥大,痤瘡,情緒不穩,水,鈉瀦留,體重增加,肌肉發達,由於骨骼成熟加速致骨骺過早融合,最終導致身材矮小,這些副作用中部分在雄激素減量或停用後消失,比較嚴重的副作用包括肝大,膽汁鬱積性黃疸和肝功能中轉氨酶水平上升,但這些是可逆的,最嚴重的問題是肝紫癜,肝腺瘤和肝細胞癌,但這些在雄激素治療停止後也能恢復,接受雄激素治療的患者需定期進行肝生化檢查和超聲檢查,治療有效的患者可逐漸減量但不能停藥,但有些患者雄激素可停用,這些患者可能有血液系統鑲嵌現象,其“正常”幹細胞有選擇性造血優勢.

4.細胞因子

造血生長因子如非格司亭(G-CSF)和莫拉司亭(GM-CSF),能改善造血,特別是中性粒細胞減少的患者,能增加中性粒細胞絕對值,僅少數患者血紅蛋白和血小板計數增加,可與雄激素聯合應用或用於雄激素治療無效的患者,然而,這些因子的應用也能使腫瘤易感的患者發生白血病或促使向MDS或7號染色體單體演化,因此僅用於嚴重中性粒細胞減少的患者,慎用於有克隆性細胞遺傳學異常的患者,並註意監測外周血細胞計數,定期行骨髓檢查和骨髓細胞遺傳學檢查,一旦發現異常應停用.

5.造血幹細胞移植

造血幹細胞移植是惟一能治愈FA患者的措施,也可以預防白血病的發生,HLA相合的同胞供者異基因骨髓移植,兩年生存率可達到66%;無HLA相合的同胞供者可選擇HLA相合的無關供者或不匹配的傢族成員,但移植效果很差,兩年生存率僅29%,HLA相合的同胞臍帶血移植已有成功的報道,但需行著床胚胎遺傳學診斷,以確定胚胎無FA傾向且與患者HLA相合,為獲得HLA相合的同胞臍帶血,需多次嘗試,造成瞭大量的無FA傾向但HLA不相合的胚胎的浪費,這在倫理學上是有爭議的,無關臍帶血移植效果差,由於FA患者對放療和預處理方案藥物如環磷酰胺(CTX)超敏,可發生嚴重的黏膜炎伴有腸道吸收障礙和出血,液體瀦留,心功能衰竭及出血性膀胱炎,減少環磷酰胺(CTX)的劑量到20mg/kg,分4天給藥,加5Gy的胸腹部放療,這個方案的累積生存率大約是70%,應用氟達拉濱進行預處理,代替放療取得瞭更好的療效,盡管骨髓移植是一種有效的治療措施,但化療和放療增加瞭發生第二腫瘤的危險(尤其是頭頸部腫瘤).

6.基因治療

FA前體細胞和肝細胞的基因轉導可以從遺傳學上糾正所有系統的造血細胞異常,恢復正常的持續造血,在FAA和FAC患者的體外試驗中均已獲得成功,是目前FA基因治療的依據所在,應用反轉錄病毒介導的基因轉移,矯正FANCC敲除的小鼠對MMC的高敏性,已有成功的報道,在人類應用反轉錄病毒載體的臨床試驗還未成功,但最近用慢病毒載體在敲除瞭基因的小鼠取得瞭較好的結果,應用少量的病毒就能獲得有效的轉導,不需要預先應用細胞因子而且體外操作極少,因此用於人類的治療可能比反轉錄病毒更成功.

7.其他治療

合並再生障礙性貧血的FA患者均需要支持治療,有出血的患者,可用氨基己酸0.1g/kg,每6小時服用1次,有可能進行移植治療的患者,應避免輸註來自傢族成員的血液制品,以減少移植時過敏的可能,過濾瞭白細胞的血液制品可減少輸血反應和對白細胞過敏,避免接觸可引起獲得性再生障礙性貧血的藥品和化學物質,血小板減少的患者避免應用影響血小板功能的藥物,脾切除術隻用於巨脾的患者,對長期預後沒有明顯的益處,大劑量的甲潑尼龍(甲基強的松龍),抗胸腺細胞球蛋白和環孢素曾用於FA患者的治療,但缺乏療效,FA繼發AML的治療困難,預後差,由於DNA修復缺陷,對化療敏感性增加,因此化療相關毒性增加,化療劑量應減少,抗氧化劑治療亦有報道,但在嘗試中.

(二)預後

本病預後取決於所累及的臟器以及治療開始的早晚,持續性和原發病等因素,嚴重患者最終多死於嚴重水,電解質紊亂及腎功能衰竭.

小兒范科尼綜合征飲食

范科尼(Fanconi)綜合征是一種遺傳性或獲得性疾病.常與胱氨酸病相伴發,故需在飲食上多註意.飲食中的蛋氨酸在體內代謝後轉為胱氨酸,故胱氨酸結石患者應采用低蛋氨酸飲食,比如蛋、禽、魚、肉等.水果、蔬菜能使尿液轉為堿性,對防止胱氨酸結石較好,並多飲水以減少胱氨酸濃度而達到治療的作用.

小兒范科尼綜合征並發癥

1.並發癥

常並發發育障礙,抗維生素D佝僂病及營養不良,骨質疏松甚至骨折,低血鉀,低血磷,高氯血癥,死於尿毒癥性酸中毒或繼發感染.

2.多伴發先天性畸形

在嬰兒期診斷的FA患者有較高的比例有特征性軀體異常,如畸形包括拇指和橈骨,腎臟,頭,眼睛和耳朵以及胃腸道畸形,相反,在年長兒診斷的FA患者,軀體異常少見,身材矮小和皮膚色素問題隨著年齡增加而顯現出來,FA患者的典型異常包括:身材矮小,拇指或橈骨不發育或缺如或多指,小眼球,小頭畸形,皮膚色素沉著,淺褐色斑和色素脫失斑,以及特征性面部表現如鼻基底部增寬,眥上皺襞和小頜,大約1/3的患者有腎臟異常,包括腎發育不全,馬蹄形腎或雙輸尿管,生殖系統發育不全(女性月經來潮較晚,月經不規則,絕經早,婦科腫瘤多;男性性腺,尿道發育不完全),少見的異常包括胃腸道,心臟和中樞神經系統等部位的缺陷,隻有血象和骨髓象異常的而無先天畸形的患者稱為Estren-Dameshek綜合征,這些患者僅代表FA范疇中的一部分.

3.腫瘤易感性

FA患者發生白血病和腫瘤的報道多於200例,總的發生率大於15%,急性白血病占100例以上,占FA患者的10%,主要是急性髓系白血病,發生MDS的危險是10%～35%,有克隆性細胞遺傳學異常的患者發生MDS或AML的危險明顯高於染色體核型正常者,克隆性細胞遺傳學異常累及染色體1和7,其他的異常包括染色體部分或完全的缺失,易位和標記染色體,FA患者發生實體瘤的危險性隨年齡的增大而增加,大多數是鱗狀細胞癌,最常累及消化道和女性生殖系統.

4.FA異質性

在FA患者的親戚中可發現先天性畸形,泌尿生殖系統和手的特殊異常,一些FA患者的父母親有身體畸形如身材矮小,但沒有血液學疾病,Pefidou和Barrett註意到有關的異質性有HbF水平的增加,自然殺傷細胞數量的減少和對絲裂黴素反應差,FA的異質性也可以通過染色體斷裂分析被檢測.