原發性骨髓纖維化

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原發性骨髓纖維化百科

原發骨髓纖維化是造血幹細胞的克隆性疾病.與慢性粒細胞白血病(CML),真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥並列,都屬於骨髓增殖性腫瘤.原發骨髓纖維化的治療主要是支持治療.包括輸血.血小板增多可以給與羥基脲.低危、無癥狀的患者可以觀察不予治療.

原發性骨髓纖維化

原發性骨髓纖維化病因

(一)發病原因動物實驗中MF可被某些化學物質、藥物及病毒等誘發,註射抗骨髓血清也可成功地建立MF動物模型.但人類PMF的原因未明,觀察到部分PMF患者曾暴露於甲苯、苯或電離輻射.日本原子彈爆炸輻射區的人群,PMF的發生率是未遭輻射人群的18倍.

(二)發病機制原發性骨髓纖維化是起源於單個多能幹細胞的克隆性血液病 原發性骨髓纖維化患者的造血細胞均表達同一型的6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶,即G-6PD A或B型之一.用X連鎖限制性片斷長度多態性(RFLP)分析,及隨後發現11號染色體降鈣素基因甲基化,證實患者外周血細胞為克隆性細胞;PMF進展期患者的血細胞中發現有N-ras癌基因12密碼子突變及p53抑癌的失活;在體外幹細胞培養體系中,患者外周血及骨髓的巨核細胞祖細胞(CFU-MK)數量明顯增多,其他造血祖細胞,包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的數量均有不同程度的增高,甚至有報告其外周血造血祖細胞較正常增加10～20倍.上述各種實驗結果,結合臨床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病發生多種轉化,且即可轉化為急性髓性白血病,也可轉化為急性淋巴細胞白血病,均支持IMF為克隆性造血幹細胞疾病.

骨髓纖維組織並非腫瘤性增生,在成纖維細胞的體外培養體系中,患者的CFU-F(纖維細胞祖細胞)與正常人無異;患者的非造血細胞,包括成纖維細胞均表達G-6PD的二種同工酶,也無克隆性造血細胞的染色體異常.故認為骨髓成纖維細胞的異常增殖是對造血細胞克隆性增生的繼發性反應.此外,在異基因骨髓移植、長期化療或α幹擾素治療後,MF可消失,也支持上述觀點.

原發性時骨髓巨核細胞常明顯增生,在巨核細胞中合成,貯存於α顆粒中的各種生長因子,如血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、內皮細胞生長因子(ECGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、β-轉化生長因子(β-TGF)及鈣調蛋白均可促進纖維組織增生.其中PDGF較為重要,有致有絲分裂活性,促使成纖維細胞進入細胞周期及刺激其增殖和分泌膠原.近研究顯示,β-TGF是PMF膠原沉積的主要調節因子,其也可在內皮細胞及巨噬細胞中合成.巨核細胞釋放的血小板第4因子(PF4)通過抑制膠原酶活性,減少已形成的膠原降解.由此可見,巨核細胞過度增生及其釋放的各種細胞因子在PMF發病學上有重要意義.早期PMF的骨髓病理切片中,幾乎無例外地有巨核細胞明顯增生,從形態學也提供瞭支持.另有報告,骨髓細胞釋放的腫瘤壞死因子(TNFα,TNFβ)和白細胞介素-1(IL-l)也可刺激成纖維細胞增殖.上述各種細胞因子也可從其他克隆性造血細胞中釋放,外周血及骨髓中它們的水平均升高.

免疫異常介導纖維組織增生,部分PMF患者血清中可檢出各種自身抗體,如抗核抗體、類風濕性因子、抗心磷脂肪體;Coombs試驗呈陽性反應;循環免疫復合物、補體活性及免疫球蛋白增高;骨髓中漿細胞樣淋巴細胞增多;糖類皮質激素治療有一定療效.另有少數系統性紅斑狼瘡、結節性多動脈炎、硬皮病及淀粉樣變合並MF的報告.有人認為免疫復合物可通過FC受體與血小板結合,促使其釋放PDGF等細胞因子,導致纖維組織增生.故考慮部分PMF為與克隆性造血幹細胞疾病無關的另一種免疫異常疾病,稱為自傢免疫性骨髓纖維化.

髓外造血的發病機制,早期文獻均強調由於骨髓纖維組織增生,導致造血細胞逐漸減少,作為代償,在胎兒期造血功能的臟器,如脾、肝、淋巴結等擔負起部分造血功能,即髓外造血,又稱髓樣化生.上述肝器病理上已證實有造血功能,脾靜脈血中CFU-GM數明顯高於脾動脈血及外周血,即為脾具造血功能的佐證.但代償造血學說不能解釋PMF早期造血細胞正常,甚至過度增殖時,脾已出現髓樣化生.故有作者提出髓外造血是由於異常造血細胞從骨髓逃逸,寄宿於其他臟器所致.形態學上也證實患者骨髓血竇內Ⅳ型膠原大量沉積及纖維化,竇壁完整性遭破壞,使異異常造血細胞得以進入循環.此外,髓外造血即使在PMF晚期,仍不占全身造血的主要地位.

原發性骨髓纖維化

原發性骨髓纖維化癥狀

PMF起病隱襲、進展緩慢,在確診前往往有一段很長時間的無癥狀期,有的長達數年,甚至10餘年.此期可占整個病程的2/3左右,惟一的臨床表現是脾大.有人推算腫大的脾臟每1cm(肋下)約代表1年的病程.診斷時約20%的患者無任何癥狀,往往因常規查體或因其他病癥檢查時發現本病.PMF有下列幾組病理生理改變所致的臨床表現.

1.髓外造血絕大多數累及脾臟,常明顯腫大,40%的病例以此為首發表現.1/3～1/2患者脾大不超過臍水平,另2/3～1/2患者脾大達臍下,並向盆腔延伸,向右常超過中線.脾質地堅硬,可清楚捫及切跡.脾大可致左上腹牽拉感,壓迫胃時出現飽脹感及食納下降.並發脾梗死或脾周圍炎少見,表現為較劇烈的左上腹痛,甚至左肩痛,脾區壓痛明顯,可觸及摩擦感和聞及摩擦音,並可伴左側反應性胸膜炎.少數患者診斷時體檢無脾大,但B型超聲檢查或CT檢查時脾已腫大.

肝大占50%～80%,大多為輕至中度腫大,僅20%患者肝大>肋下6cm.但脾切除術後有部分患者肝可進行性增大,超過臍平面,甚至進入盆腔.淋巴結腫大較少見,10%～20%的病例呈輕度腫大.

髓外造血有時出現較特殊的臨床表現:

(1)纖維造血性髓外腫瘤(fibrohemopoieticextramedullarytumors):腫瘤由造血組織組成,可伴明顯的纖維化.見於皮膚、黏膜、呼吸道、胃腸道、腎上腺、腎、縱隔和胸腺、乳腺及前列腺.少數可發生於中樞神經系統.包括顱內或脊髓硬膜外間隙,產生嚴重的神經系統並發征象,如頭痛、嘔吐、視盤水腫等顱內壓增高的表現,也可發生譫妄、昏迷等意識障礙.此外,尚有肢體感覺及活動異常,甚至出現偏癱、截癱.腫瘤可經各種影像診斷檢查,如CT、MRI、脊髓造影及正電子發射斷層掃描(PET)等進行定位、定性判斷.造血細胞也可植入漿膜,其中主要是巨核細胞,也可為幼稚粒細胞,偶爾為幼稚紅細胞,分別造成胸腔、腹腔或心包積液.積液大多發生於脾切除術後,滲液中可找到上述幼稚造血細胞.髓外造血腫瘤可能為循環中造血祖細胞增加的結果,脾切除後濾過功能喪失也為誘發因素.

(2)門靜脈高壓癥和腹水:見於6%～8%的晚期病例.巨脾造成門脈血流明顯增加,局部血管容量擴大及血流淤滯,甚至血栓形成;肝內造血細胞浸潤及纖維化使肝內血管的順應降低.上述病理改變導致門脈高壓,表現為腹水、食管及胃底靜脈曲張破裂出血.以及門脈血栓形成.少數病例還可並發肝性腦病.

2.代謝亢進綜合征主要見於病程早期及中期,此時骨髓造血細胞過度增殖,故代謝亢進.患者出現乏力、盜汗、消瘦,甚至低熱等癥狀,但臨床上僅少部分患者有上述表現.

3.骨髓衰竭大多見於PMF晚期,由於骨髓造血障礙所致.貧血最為常見,骨髓紅系受抑及無效造血、紅細胞壽命縮短、紅細胞滯留於腫大的脾臟、血漿容量擴大以及伴發的出血或溶血均為貧血的原因.有一組報告,54%的患者紅細胞存在陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥樣缺陷.

異常克隆的巨核細胞致生成的血小板質量欠佳,晚期巨核細胞數量下降,以及脾內滯留均使血小板減少,引起出血.骨髓粒系受抑及脾功能亢進使白細胞,尤其是中性粒細胞減少,易並發感染.其他臨床表現尚有:

(1)骨痛:國外病例多見,國內病例少見.疼痛可能和骨小梁增生,伴發骨硬化或骨膜炎有關.較常見為下肢疼痛.罕見的病例由於並發骨粒細胞肉瘤(Granulocyticsarcoma),致溶骨性損害,也可產生骨痛.

(2)皮炎:為隆起的痛性斑丘疹,病理為中性粒細胞浸潤,酷似Sweet綜合征.皮損可進展為大皰或膿皮病及壞疽.國內病例皮損較少見,病理上既不同於白血病,也和感染及血管炎無關.

(3)痛風:國外病例發生率為6%,可伴腎絞痛,為尿酸結晶沉積於泌尿道所致.少數病例痛風為PMF的首發表現.

1.國內診斷標準(1)脾大.

(2)貧血、外周血出現幼稚粒、紅細胞.

(3)骨髓穿刺多次失敗或“幹抽”,或塗片顯示“增生減低”.

(4)肝、脾、淋巴結病理學檢查顯示造血灶.

(5)骨髓活檢病理顯示網狀纖維和(或)膠原纖維明顯增生.

上述第(5)項為必備條件,加上其他4項中任何2項,並能排除繼發性骨髓纖維化,即可診斷為IMF.

2.美國真性紅細胞增多癥(PV)協作組於1983年制定IMF診斷標準(1)脾大.

(2)外周血塗片有幼稚粒、紅細胞.

(3)紅細胞數正常,Ph染色體陰性.

(4)取材良好的骨髓活檢病理切片中,纖維組織占1/3以上.

(5)除外其他全身性疾病.

國外診斷標準中強調要排除PV,故要求紅細胞數正常,但實際上部分PMF患者在早期紅細胞數可輕度升高,在晚期又可伴貧血.國內標準中提出髓外造血較有意義,但實際臨床工作中往往難以執行.因此,仍強調骨髓活檢病理顯示纖維化為最主要的診斷依據,其他各項均為參考條件,並在除外繼發性者後才能最後診斷為PMF.

原發性骨髓纖維化

原發性骨髓纖維化檢查

原發性骨髓纖維化的檢查化驗1.外周血(1)慢性髓纖:1/2～1/3患者在初次就診時已有輕度或中度正細胞正色素性貧血.早期少數患者有輕度紅細胞數增高、髓纖病變嚴重時,患者可出現嚴重的頑固貧血.血片中成熟紅細胞常呈現大小不一及畸形,有時見到淚滴狀、橢圓形、靶形或多嗜性紅細胞.外周血片出現淚滴狀紅細胞、幼紅細胞、幼粒細胞及巨大的血小板是本病外周血實驗室特征之一.上海50例中有36例的外周血片中,於每數100個白細胞的同時可見到有核細胞1～21個.在脾臟已切除的病例中,有核紅細胞更顯著增多.網織紅細胞輕度增高至3%～5%.

白細胞總數高低不一,診斷時多在(4～10)×109/L,約有半數病例白細胞可增高到(10～20)×109/L,雖有個別的白細胞總數高達100×109/L,但一般極少超過(60～70)×109/L,部分病例15%～25%的患者在診斷時白細胞總數正常,少數白細胞總數減少.約70%病例外周血發現中幼及晚幼粒細胞,甚至1%～5%的原粒細胞,我們曾見到2例慢性髓纖,多年來外周血原粒細胞高達12%～24%,因此本病血象的原粒細胞增高,並不一定說明本病已轉化為急性白血病,但如短期外周血及骨髓中原粒細胞迅速顯著增多,則應警惕慢性髓纖已轉為急性白血病.部分患者的血嗜酸性粒細胞或嗜堿性粒細胞增高,少數病例的白細胞出現Pelger-Huět核異常.

血小板計數高低不一,早期病例血小板數可增高,個別高達1000×109/L,但隨病情發展而減少.血小板大而畸形,偶見到巨核細胞碎片,患者血小板的功能可能有缺陷.

(2)急性髓纖:急性型髓纖的外周血以全血細胞減少或白細胞數偏低伴顯著貧血或血小板減少者占多,網織紅細胞數多偏低,一般見不到淚滴狀紅細胞,可不出現幼紅細胞,但也可出現較多的原始細胞、早幼粒細胞或幼紅細胞酷似急性白血病.骨髓多呈增生減低或幹抽.有報告骨髓活檢或超微結構可見到原巨核細胞明顯增多.

(3)兒童型髓纖:兒童型患者外周血白細胞偏高者占多,血小板數則大多偏低.

2.組織化學染色約2/3慢性病例的粒細胞堿性磷酸酶積分異常增高,少數正常,個別減低,因而有時可以此點和慢粒相鑒別,而急性型病例的積分大多正常.如慢性髓纖已合並或轉化為白血病時,則其粒細胞可呈相應類型白血病的組織化學染色表現.如患者骨髓出現的原始細胞呈現血小板過氧化物染色陽性,抗血小板糖蛋Ⅱb/Ⅲa或Ⅰb的單克隆抗體陽性,則說明已轉化為巨核細胞白血病的可能.

3.骨髓塗片檢查抽吸骨髓液時出現幹抽現象是本病典型表現之一.所謂幹抽是指因患者骨質堅硬,雖多次改換部位穿刺,仍不易抽得骨髓液的現象.在病變早期,骨髓的造血細胞特別是巨核細胞仍見到增生,但隨著髓纖病變加重,骨髓除巨核細胞有時仍可增生外.其他的造血細胞就趨向增生低下.當轉為急性白血病時,骨髓的原始細胞就顯著增多.

4.骨髓活檢具有典型的骨髓病理變化,是診斷本病不可缺少的重要依據,似乎所有病例的骨髓網狀纖維及膠原纖維均可見增多,嚴重的還可見骨質增生.但應註意在病變早期可能僅見到散在梭形纖維細胞而還沒有見到明顯的膠原纖維組織,有時連梭形細胞也難找到,如單用蘇木精-伊紅或吉姆薩染色,網狀纖維就不易顯色,但加用銀染色才能顯示網狀纖維顯著增多.在髓纖早期骨髓的有核細胞數、粒細胞及巨核細胞均增生,紅系細胞則增生正常或減低,除巨核細胞可見到畸形外,粒細胞的核可能有過多或過少分葉、獲得性Pelget-Huět異常、核漿發育不同步等現象.

5.染色體檢查除個別的報道認為典型的髓纖曾出現過費城染色體外,大多數作者認為髓纖病例沒有費城染色體或其他對診斷有肯定意義的特征性染色體異常,隻有少數病例有三體型染色體異常.1994年Reilly報告慢性原發性髓纖63例中的29例(其中3例用過免疫抑制劑)有染色體異常的表現,最常見的為13號、20號染色體長臂的缺失[del(13q),del(20q)]及1號部分三體型異常;在本病轉為急性白血病時染色體核型的異常就顯著增多,並認為如在診斷時就出現染色體異常,可提示預後不太好.

6.生化檢查血清尿酸、血及尿溶菌酶含量可能增高,血清維生素B12、維生素B12結合蛋白值亦可見增高,基礎代謝率增高,紅細胞沉降率可輕度增快.

7.X射線檢查30%～70%病例行X射線檢查有骨質硬化的征象;典型的X射線表現是骨質致密度呈現不均勻性的增加,並伴有斑點狀透亮區,形成所謂“毛玻璃樣”現象.可見到骨小梁變粗或模糊,骨髓腔狹窄、邊緣不規則,骨膜呈不規則樣增厚等.B超檢查,肝脾腫大.

8放射性核素骨髓掃描用99mTc-硫膠體、99mTc-植酸鈉能滿意顯示骨髓的單核巨噬系,正常人軀幹骨、長骨遠端、脾臟及肝臟均能顯影,在髓纖患者可見脾及肝臟等髓外造血部位積聚瞭大量99mTc.

9.B超示肝脾腫大.

10.祖細胞培養以體外半固體培養基培養,發現部分髓纖患者外周血中粒CFU-G、CFU-MM、CFU-GEMMeg的生成數可能增高.

原發性骨髓纖維化的鑒別診斷1.繼發性骨髓纖維化(SMF)(1)骨髓增殖性疾病(MPD):慢性髓性白血病(CML)、PV、原發性血小板增多癥(ET)和PMF均屬MPD范疇.前三種MPD的病程中,尤其是晚期均可合並MF,故應仔細鑒別.

①CML:PMF和CML病程中均可有脾大,外周血出現幼稚粒、紅細胞.且CML晚期許多病例都伴有骨髓纖維化.二者的鑒別點為:CML在SMF之前有較長的白血病病程、Ph染色體陽性、Bcr-abl融合基因陽性、中性粒細胞ALP積分正常或減少以及紅細胞形態學正常,無淚滴狀紅細胞.

②PV:部分PMF病程中紅細胞增多,甚至紅細胞容量也升高,而PV晚期,15%～20%的病例伴SMF,故二者有時易混淆.鑒別點為:PV在發生SMF前有一很長的紅細胞增多和紅細胞容量升高的病程、有多血質的臨床征象、通常無畸形及淚滴狀紅細胞、外周血幼稚粒、紅細胞少見.此外,合並SMF的PV,其病情發展遠快於PMF,平均3年後死亡,其中25%～50%進展為急性白血病.

③ET:部分PMF患者病程中血小板明顯升高,而ET晚期也常伴SMF.二者鑒別點為:ET在發生SMF前有一很長的以血小板升高為主要特征的病程、可伴血栓栓塞或出血性並發癥、通常無畸形紅細胞及淚滴狀紅細胞、幼稚粒、紅細胞血象少見.ET發展為SMF、者遠少於CML及PV.

(2)骨髓癆性貧血:骨髓轉移癌(其中腺癌最多見)、彌漫性不典型分枝桿菌感染可伴發貧血、幼稚粒、紅細胞血象,骨髓也可伴發纖維化,故有時需和PMF鑒別.原發病確診及骨髓中找到腫瘤細胞和分枝桿菌為鑒別要點.另有報告,腫瘤伴SMF者,尿羥脯氨酸排量增加,而PMF或不伴SMF的腫瘤患者則正常.

2.伴骨髓纖維化的骨髓增生異常綜合征(MDS)及急性白血病(AL)幾乎所有造血幹細胞疾病均可伴骨髓纖維組織增生,但大多為網狀纖維,很少有膠原纖維增生.很多作者認為,纖維化是一種反應性應答,在MDS或AL診斷時,伴SMF、者可達30%～72%,但嚴重者僅占10%.下面僅討論伴有嚴重骨髓纖維化的MDS和AL.

(1)MDS伴SMF:患者具備典型的MDS特點,包括無臟器腫大、全血細胞減少及其相應的臨床征象、外周血及骨髓顯示2系或3系病態造血,原始細胞<30%.骨髓活檢:①呈現纖維化,以網狀纖維為主.②有異型巨核細胞.③原始細胞增多,形態多樣,不成片或成簇,不足以診斷為白血病.組織化學染色及免疫表型檢測均難以定型.伴骨髓纖維化的MDS常進展迅速,臨床過程兇險,易發展為急性髓性白血病(AML),化療效果差,大多在1年內死亡.有人認為這是急性骨髓纖維化的一種特殊類型,也有作者提出此為PMF轉化為AML過程中的加速期.

根據MDS伴SMF者典型的MDS臨床及血液學特點、脾大多不腫大或僅輕度腫大、骨髓纖維化程度輕且以網狀纖維為主,大多數情況下不難和IMF區別.

(2)急性骨髓纖維化(AMF):AMF患者骨髓穿刺常呈“幹抽”,或塗片顯示增生減低,可伴少量原始細胞或不伴原始細胞;外周血常呈全血細胞減少,無淚滴狀紅細胞,但伴少量原始細胞;骨髓活檢則顯示類型難以確定的原始細胞浸潤,伴明顯纖維化.此種原始細胞在電鏡下觀察,血小板髓過氧化酶染色陽性;骨髓免疫表型或組化染色檢查,血小板糖蛋白GPⅡB/ⅢA.(CD41)及GPⅠb(CD61)陽性;患者臨床進展迅速,化療效果差,常於短期內死亡.文獻中先後定名為惡性骨髓纖維化及AMF.由於上述組織化學染色及免疫表型或組化染色檢查已確定該種原始細胞系巨核細胞來源,故目前已正式定名為急性巨核細胞白血病.FAB分類屬AML的M7型,約占AML的5%.其淋巴結、肝大、脾大均少見.根據M7的臨床起病急、臟器浸潤輕以及上述形態學及免疫表型或組化染色等特點,不難和PMF鑒別.

3.伴巨脾的其他疾病(1)斑替綜合征:以巨脾為主要表現的PMF,尤其伴外周血細胞減少和(或)門靜脈高壓癥時,易和斑替綜合征混淆.仔細檢查血塗片,發現幼稚粒、紅細胞為鑒別要點,困難病例需經骨髓活檢才能區別.

(2)慢性淋巴系白血病:包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性幼淋巴細胞白血病(CPLL)及毛細胞白血病(HCL),均可伴巨脾,尤其是HCL常伴骨髓穿刺“幹抽”易和PMF混淆.仔細檢查血塗片是鑒別的關鍵,CLL、CPLL均以淋巴細胞為主,後者還可出現幼稚淋巴細胞;HCL可查見毛細胞,有困難時需經相差顯微鏡及電鏡鑒別,而PMF則以幼稚粒、紅細胞為特點,進一步行骨髓穿刺及活檢可明確區分.

原發性骨髓纖維化預防

一、預防減少或避免有害物質如電離輻射、苯、甲醛的接觸.

二、護理