小兒巴特綜合征

小兒巴特綜合征

小兒巴特綜合征百科

巴特綜合征即Bartter綜合征,已認為是由離子通道基因突變引起的臨床綜合征.早期表現為多尿、煩渴、便秘、厭食和嘔吐,以低血鉀性堿中毒,血腎素、醛固酮增高,但血壓正常,腎小球旁器增生和肥大為特征.多見於5歲以下小兒;1962年Bartter首次報告2例,以後陸續有類似報告本病較少見,迄今報告幾百例,國內已報告幾十例.

小兒巴特綜合征

小兒巴特綜合征病因

本綜合征常見於兒童期,散發或傢族性多為常染色體隱性遺傳疾病.其病因是Henle袢的上升支粗段及遠端腎小管NaCl的轉運紊亂.鉀,鈉,氯的消耗刺激腎素釋放並伴球旁細胞的增生.醛固酮水平增高,糾正醛固酮過多癥並不能改善鉀的丟失.鈉的損耗引起長期血漿容量低,表現為雖有腎素和血管緊張素的增多,但血壓正常,對註入血管緊張素的加壓反應受損.常發生代謝性堿中毒.血小板聚集受到抑制.可有高尿酸血癥及低鎂血癥.激肽-前列腺素軸受到刺激,尿中前列腺素及血管舒緩素排出增多.

一、發病原因本病病因尚無定論.多數學者認為是常染色體隱性遺傳性疾病.曾有一傢9個同胞中5個患病和一傢連續2代4例患病的報告.現代分子生物學技術也揭示Bartter綜合征是由腎小管上皮細胞上的離子轉運蛋白基因突變所引起.目前已發現嬰兒型Batter綜合征存在Na -K -2Cl-基因突變,該基因位於15q12-21,有16個外顯子,編碼1099個氨基酸,為Na -K -2Cl-通道,已發現20多種突變.經典型Bartter綜合征系由CICNKB基因突變所致,該基因位於1q38,編碼含687個氨基酸的細胞基底側的Cl-通道,現已發現約20種突變類型.成人型Bartter綜合征又稱Batter-Gietlman綜合征,系由噻嗪敏感的Na -K 通道基因(SCI12A3、突變所致,該基因定位於16q913,編碼1021個氨基酸,已發現多達40種突變.此外還有一些病人中發現鉀通道基因(ROWK、突變.因此Batter綜合征可以認定為由上述幾種離子通道基因突變引起的臨床綜合征.

二、發病機制本癥的發病機制尚未完全闡明.有人就本綜合征發病環節提出4種假說:

血管壁對ATI的反應有缺陷導致腎素生成增多和繼發性醛固酮增多.

近端小管鈉重吸收障礙導致鈉負平衡;低鈉飲食亦不能逆轉腎性失鉀.

前列腺素生成過多,使腎小管失鈉,血鈉減低從而激活腎素-血管緊張素系統.

髓襻升支厚壁段對氯化物轉輸障礙,使氯化物重吸收減少,鉀排泄增多導致低鉀血癥;低鉀血癥刺激前列腺素E2的生成,並使血漿腎素活性和血管緊張素Ⅰ升高.前列腺素E2升高後血管對ATI不敏感,因而血壓正常.

近年來的臨床與實驗研究對Bartter綜合征發病機制的認識有瞭很大的進展,認為Bartter綜合征是由於髓襻升支厚壁段穿上皮細胞Cl-、Na 的轉運障礙所致.目前對髓襻升支的幾種離子通道蛋白的基因編碼已經克隆出來,由於這些離子通道蛋白發生瞭喪失功能的基因突變,致使離子轉運功能發生障礙.正常腎單位髓襻升支厚壁段(圖1、對Cl-、Na 再吸收是由對佈美他尼敏感的鈉-鉀-2氯運載體(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter,NKCC2、進行的.由於細胞內Na 與C1-較細胞外低,NKCC2將Na 、K 、2Cl-運轉入細胞內,仍維持電中性.上皮細胞的基側膜上有Na -K -ATP酶能把過多的Na 泵出細胞外,進入血液.另外,還有腎臟特異性基側氯通道(kidney specific base lateral channel,CIC-kb、把Cl-泵出細胞外,經血液再吸收.髓襻升支厚壁段上的管腔膜上還有ATP調節鉀通道(ATP-regulated potassium channel,ROMK、.NKCC2的轉運速率是由ROMK對鉀再循環進行調節,即ROMK為NKCC2提供有效的K 濃度,保證管腔的正電位.

基因研究推斷,上述離子運載體蛋白或通道蛋白中任何一種發生突變,都可能出現離子轉運障礙,從而導致Bartter綜合征的發生.不同的通道蛋白或載體的缺陷可形成Bartter綜合征的不同的亞型.目前認為,由於NKCC2功能喪失性突變,導致Na 、K 的再吸收障礙;ClCkb通道蛋白失活,限制瞭NKCC2運載體的轉運速率,損害瞭K 的再循環過程對K 的再吸收.所以,隻要上述環節中任何一種環節上發生瞭功能喪失性突變,都會削減上皮細胞電位差,減少上述離子重吸收的驅動力.

髓襻升支厚段再吸收Na 、Cl-減少,細胞外液量輕度降低,繼發高腎素、高醛固酮血癥和腎小球旁器增生與肥大.由於氯化鈉大量流經集合管,刺激泌H 、泌K ,加上高醛固酮血癥,因而引起低鉀血癥和代謝性堿中毒.腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能亢進,促進激肽、血管舒緩素生成,前列腺素生成增多,使血管對血管緊張素反應降低,血壓保持正常,無水腫表現.最近研究發現,Bartter綜合征患者單核細胞NO合成酶(ecNOS、mRNA水平呈高表達,尿中NO代謝產物NO2-/NO3-與cGMP平行升高,推測由於NO產生增多,減少血管張力,認為也是Bartter綜合征患者血管對血管緊張素反應性降低的原因之一.有關ecNOS在Bartter綜合征發病機制中的作用,尚需深入研究.

小兒巴特綜合征

小兒巴特綜合征癥狀

本病臨床表現呈多樣化,臨床類型不一,發病以青少年多見,性別無顯著性差異,無種族差異.如果提高對本病的認識,臨床上並不一定少見,由於合並癥及並發癥的出現,往往臨床不易及時準確的診斷.

本征常因血鉀低而誤診為其它疾病.作者提出診斷依據如下:①有低鉀表現;②血鉀、鈉、氯、鎂降低;③堿中毒;④尿鉀、氯增高;⑤尿比重低,堿性尿;⑥血漿腎素、血管緊張素、醛固酮增高;⑦血壓正常;⑧腎活檢有腎小球旁器增生、肥大;⑨血管壁對內源性或外源性AⅡ反應低下;⑩前列腺素水平增高.

液體,電解質和激素同時異常,其特點是腎鉀,鈉及氯的消耗,低鉀血癥,醛固酮過多癥,高腎素血癥和血壓正常.

水鹽代謝失常型最多見,突出表現為低血鉀性堿中毒.患者來診的主要原因是低血鉀及堿中毒,其臨床表現為:疲乏無力,下肢或周身軟癱呈周期性癱瘓現象;感覺遲鈍,心律失常,腹脹,腸麻痹,腸梗阻,惡心,嘔吐,排尿困難,暈厥,神智障礙,反射遲鈍,腱反射減弱或消失等低血鉀癥狀;持續低血鉀可發生糖代謝紊亂,糖耐量減低,胰島素釋放受影響,腦電圖有異常波型.血鉀<30mmol=""l="">50mmol/24h以上.堿中毒與低血鉀經常同時發生,有手足麻木,抽搐,呼吸氣短,精神興奮或躁動,肌肉顫抖及腹痛等癥,Chvostek及Trosseau征陽性,血pH值>7.45,血漿:HCO3-常>24mEg/L,尿呈堿性反應.早期病人尿量增多,可達每天5000毫升以上,比重降低,尿滲透壓降低,患者雖有抽搐,但血鈣、磷、AKP,尿鈣均可正常.

由於脫水失鹽,患者經常口幹、口渴、嗜鹽、多飲、多尿、夜尿多、消瘦、體重減輕、便秘、皮膚彈性差、眼窩深陷、眼壓低,脫水較嚴重時尿少,每天僅300～400ml,可發生虛脫、神志障礙或昏迷.血鈉<130mmol/L,血氯<90mmol/L,尿鈉、尿氯排出增加,有效血容量減少,遠曲小管和球旁器進一步發生變化,引起腎素、前列腺素、血管緊張素及醛固酮分泌增多.

報道兩例本病,其中1例有嚴重低血鎂,作者認為低血鎂也可興奮腎臟PG增多而引起巴特綜合征,或是另有原因,需進一步研究.

以腎臟病為主要臨床表現類型不少見,本病可常有腎盂腎炎,間質性腎炎,失鹽性腎炎,腎小球腎炎合並腎鈣化,腎結石,腎盂積水,腎功能減退等表現.由於慢性腎臟病變遷延不愈,可發生腎性骨病,骨質疏松,牙脫落,繼發性甲狀旁腺功能亢進等表現.並可有尿磷增多及糖尿現象.Meget報道一組巴特綜合征病患者,由於腎功能異常變化而發生尿酸鹽代謝異常,尿酸清除率下降,尿中尿酸鹽排出減少,血液尿酸水平升高,50%患者發生高尿酸血癥,20%患者發生急性痛風性關節炎.正常人痛風病發生率僅為0.2%～0.3%,而巴特綜合征病人合並痛風癥大大增加,痛風癥也可成為巴特綜合征的臨床表現之一.

報道4例本病,其中3例有高尿鈣癥.巴特綜合征合並腎鈣化,腎結石,高尿鈣癥並不少見.結石性質可為草酸鈣、磷酸鈣、尿酸鹽或為混合性.血清尿酸值>7.0mg/dl者為高尿酸血癥.尿中尿酸正常值為0.5～0.8g/24h,正常尿酸清除率為6～12ml/min,而巴特綜合征時排出減少.尿鈣值各地區差異較大,一般來說如高於200～250mg/24h,即為高尿鈣,應尋找尿鈣增高原因.

血管活性激素平衡失調表現巴特綜合征有高前列腺素,腎素,血管緊張素和醛固酮,其血尿PGA2,PGE,PGF,PGI.都可升高,但主要是PGE升高.PGA2、PGE及PGF增高均可用阿司匹林治療,3個月後恢復正常水平.Bowden報道7例中5例的PGE增高,用吲哚美辛治療後4例PGE下降,排鈉與排鉀減少,血鉀回升,血漿腎素值下降,肌酐清除率降低.巴特綜合征的尿PGE和血管舒緩素排出量有關,高腎素血癥是繼發於腎臟PG的增加.血管舒緩素-激肽系統和前列腺素-腎素-血管緊張素-醛固酮系統有關.血管舒緩素-激肽系統活性增高,可刺激腎臟合成PGE增多,用吲哚美辛治療後,PGE、血管舒緩素、血漿腎素活性均可明顯降低,並可使AngⅡ增加敏感性,血鉀恢復正常.本癥時AngI也有增高,可達90～200ng/ml,而正常值僅為50ng/ml以下水平.用吲哚美辛後不能使尿Aldo排出量降低,理由不清.動物實驗證實由腎動脈註入PGE和花生四烯酸後,可增加血漿腎素活性,用吲哚美辛後可增加AngⅡ的敏感性,也可降低腎素活性.Fujita給本病患者作血管緊張素註入實驗,確實發現對血管緊張素的反應比正常人低下,但應用白蛋白靜脈註射後就會提高反應性,說明血管壁對血管緊張素的抗壓反應是因低鈉、低血容量等而引起.Inada給本病患者每天入鈉175mmol,並以高於20ng/(kg·min)的AngⅡ註入時,舒張壓可升高20mmHg,而收縮壓要大於100ng/(kg·min)的註入速度時,才有輕微上升,而正常人僅僅在註入20ng/(kg·min)的速度即能提高收縮壓20mmHg,舒張壓20mmHg,顯然巴特征患者對外源性的AngⅡ反應性不敏感.

巴特綜合征的PG增高是原發性的,而血漿腎素活性,血管緊張素及醛固酮增高均為繼發性的反應.正常血漿Aldo值為5.0～15.0ng/dl而巴特綜合征患者可達50ng/dl以上,尿Aldo值正常為5.0～20.0ng/24h,而巴特綜合征可達30ng/24h以上或更高.

其他臨床表現兒童時期發病者常有生長發育障礙,生長停滯或緩慢,智力落後及性腺功能低下,但未見垂體侏儒癥表現.巴特綜合征病人腎功能減退時可合並貧血.脫水較嚴重時可伴有血液濃縮,血紅蛋白達16克以上,並伴有紅細胞增多癥等.

巴特綜合征的診斷主要根據有以下幾點:

臨床上有低鉀血癥表現,如軟弱無力、周期性癱瘓、夜尿增多、心電圖上有低鉀表現.兒童患者尚有身高不長和智力低下.

堿中毒,表現為手足搐搦.

血鉀、鈉和氯化物降低.

血漿腎素活性,血和24h尿醛固酮增高.

對血管緊張素Ⅱ和血管加壓素無血壓升高反應.

腎活檢有腎小球球旁器的顆粒細胞增生.

血壓正常.

對先天性者,可用分子生物學技術檢查基因突變.

小兒巴特綜合征

小兒巴特綜合征檢查

檢查多見尿鉀、氯排出增多,尿pH值升高,尿比重降低,血AⅡ,AⅠ和ALD均明顯增高.

應常規檢查血鎂,血鎂低者於補鉀同時應補鎂.

血鉀、鈉、氯多低於正常水平.

血pH值可高於7.46呈堿血癥,C02CP高於30mmol/L以上.

血漿腎素活性(PRA)增高可達(4.5±2.9)μg/L·h以上.

血醛固酮(Aldo)值升高可達101±9ng/L.

血中PGA、PGE、PGF、PGI均可升高,如PGF可達(138.0±78.0)ng/ml.

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)升高可達(95.8±35.2)ng/L.

腎功能檢查BUN可升高達7.0mmol/L以上,毛森試驗比重低,夜尿量增多,並可發現尿中有蛋白及紅白細胞等.

腎功能減退後期可發現血鈣降低,血磷上升,AKP升高,尿酸升高,肌酐升高,PTH升高,有繼發甲旁亢表現.

尿17-OHCS,尿17-KS多在正常范圍.

靜脈腎盂造影可發現腎結石,腎盂積水等異常.

心電圖可發現低血鉀表現.

腎圖異常.

腎活檢腎小球旁器增生肥大可在腎活檢時發現,有球旁細胞、致密斑細胞、極周細胞及球外系膜細胞的數量增多,或細胞呈肥大分泌現象.95%腎素由球旁細胞分泌,1%～5%可由致密斑細胞、間質細胞或出球小動脈內皮細胞產生腎素.

小兒巴特綜合征預防

部分病人(10%小兒,成人37%)無癥狀,因其他原因就診時被診斷.曾報告2例本病患者有特殊面容,頭大、前額突出、臉呈三角形耳郭突出、大眼睛、口角下垂.

新鮮蔬菜和水果中含有較多的鉀,可酌情多吃西瓜、香蕉、柑桔、杏子、草莓、柚子、葡萄等水果;蔬菜中的青菜、芹菜、大蔥、馬鈴薯、毛豆、青蒜等含鉀也豐富;

海藻類,含鉀元素相當豐富,如紫菜每百克含鉀1640毫克,是含鈉的175倍;海帶含鉀是含鈉的22倍;羊棲菜含鉀是鈉的3.1倍.因此,紫菜湯、紫菜蒸魚、紫菜肉丸、涼拌海帶絲、海帶燉肉等都是補鉀菜肴的上品.

綠豆、赤小豆、蠶豆、黑豆、扁豆以及黃魚、雞肉、牛奶、玉米面、蕎麥面、向日葵籽中也含有一定量的鉀.多飲茶也很有好處,因為茶葉中含鉀豐富.