狂犬病

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狂犬病百科

狂犬病(rabies)乃狂犬病病毒所致的急性傳染病,因其恐水癥狀比較突出,故又名恐水癥(hydrophobia).人畜共患,多見於犬、狼、貓等肉食動物,人多因病獸咬傷而感染.臨床表現為恐水怕風、咽肌痙攣、進行性癱瘓等.

狂犬病

狂犬病病因

潛伏期約3周或更長些,起病前常有前驅癥狀,如低熱,骨關節及肌肉酸痛等,此後疾病可發展成本病的兩種類型中的某一型.

1.奧羅亞熱 為急性血液疾病階段,患者突然出現寒戰,高熱,大汗,極度乏力,臉色蒼白,並有嚴重肌肉,關節疼痛和頭痛,嚴重者可出現譫妄,昏迷及周圍循環衰竭等表現,在此階段極可成為該病死亡的主要原因,此型未經治療的病死率常超過50%,多發生於起病後10天至4周內,經過抗菌藥物治療者,發熱消退,血液中細菌減少乃至消滅,體力逐漸獲得恢復,有些較輕病例也可自行恢復,但比較緩慢,常數月至半年.

2.秘魯疣 本型為皮膚損害階段,其特點是貧血後或無前驅癥狀,皮膚出現許多疣狀皮疹,可呈粟粒狀,結節狀或大塊腐肉狀,其大小從2～10mm至3～4cm,上述三種疣狀皮損可在同一患者身上見到,以四肢兩側及顏面部較多,其次為生殖器,頭皮和口,咽部黏膜,疣狀皮疹色澤各異,由紅色至紫色,可持續存在1個月至2年,病原體可從病灶中檢出.

流行區病人有白蛉叮咬史,出現典型臨床表現,如發熱,進行性溶血性貧血,淋巴結腫大,疣狀皮疹等就應疑及本病,血液塗片找到病原體或培養陽性就可確診,無癥狀帶菌者應作血液培養才能明確,培養基應加5%脫纖維蛋白人血或10%新鮮兔血清和0.5%兔血紅蛋白,最適溫度為28℃,培養7～10天後可見小菌落加以鑒定,對秘魯疣可取組織標本作吉姆薩染色,發現病原體即可診斷,近來采用血清免疫學檢查,如熒光抗體,間接血凝及酶聯免疫試驗等對流行病學調查及診斷也有幫助.狂犬病病毒感染(45%):

狂犬病病毒(rabies virus)屬於彈狀病毒科(rhabdoviridae),狂犬病毒屬(lyssavirus),病毒形態似子彈,直徑75～80nm,長175～200nm,內層為核殼,含40nm核心,外層為致密的包膜,表面有許多絲狀突起,突起物遠端為槌狀,整個病毒表面呈蜂窩狀的六角形結構,病毒的基因組為負鏈單股RNA,分子量為4.6×106,病毒基因組長11932個核苷酸,其中約91%的核苷酸參與編碼五種已知的結構蛋白,即糖蛋白(GP),包膜基質蛋白(M2P),殼體基質蛋白(M1P),核蛋白(NP)和轉錄酶蛋白(LP),基因組RNA與180個NP分子結合成核糖核蛋白(ribose nucleoprotein,RNP),使RNA受到良好的保護而不被降解,同時也為基因組的復制和轉錄提供瞭一個適宜的結構基礎.

M2P是狂犬病毒最小的結構蛋白(分子量僅為25×103),它可連接病毒外膜及膜上GP和核殼,GP是一種典型的跨膜糖蛋白,能與乙酰膽堿受體結合使病毒具有神經毒性,同時可誘發宿主體內產生中和抗體和刺激細胞免疫,對狂犬病病毒的攻擊有保護作用,NP為狂犬病毒的群特異性抗原,可使機體產生補體結合抗體,NP誘生的抗狂犬病毒保護力是由各種細胞因子(如抗體,單核因子和淋巴細胞等)參與的相互作用產生的;還能對中和抗體有促進作用,狂犬病毒GP和NP還可能誘導機體產生幹擾素.

免疫介導的損害(30%):

目前認為,病毒的局部存在並非導致臨床表現差異的惟一因素,體液免疫及細胞介導免疫早期有保護作用,但當病毒進入神經細胞大量增生後,則免疫介導的損害和發病也有一定關系,免疫抑制小鼠接種狂犬病毒後死亡延遲,被動輸入免疫血清或免疫細胞後,則死亡加速,在人類狂犬病,其淋巴細胞對狂犬病毒細胞增生反應為陽性者多為狂躁型,死亡較快,對髓磷脂基礎蛋白(MBP)有自身免疫反應者也為狂躁型,病情進展迅速,腦組織中可見由抗體,補體及細胞毒性T細胞介導的免疫性損害.

傳染源(20%):

病毒可接種於雞胚,鼠腦,也可在地鼠腎細胞及二倍體細胞中培養生長,從人與動物分離的病毒是存在於自然界中的野毒株,亦是人或動物發病的病原體,稱為“街病毒(street virus)",其特點是毒力強,潛伏期長(腦內接種15～30天以上),能在涎腺中繁殖,各種途徑感染後均可使動物發病,街病毒連續在動物腦內傳代(50代以上)後,毒力減低,潛伏期縮短,並固定在3～6天,對人和犬失去致病力,不侵犯唾液,不形成內基體,稱為“固定病毒(fixed virus)",固定病毒雖有減毒變異,但仍保留其主要抗原性,可用於制備狂犬病減毒活疫苗,供預防接種用.

狂犬病毒易被紫外線,甲醛,50%～70%乙醇,氯化汞和季胺類化合物如苯紮溴銨等滅活,其懸液經56℃ 30～60min或100℃ 2min即失去活力,但不易被苯酚和甲酚皂溶液殺滅,在冰凍幹燥下可保存數年,被感染的組織可保存在50%的甘油內送檢.

發病機制

狂犬病病毒對神經組織有強大的親和力,主要通過神經逆行,向心性向中樞傳播,一般不入血.

1.神經外小量繁殖期 病毒自咬傷部位皮膚或黏膜侵入後,首先在局部傷口的橫紋肌細胞內小量繁殖,通過和神經肌肉接頭的乙酰膽堿受體結合,侵入附近的末梢神經,從局部傷口至侵入周圍神經不短於72h.

2.從周圍神經侵入中樞神經期 病毒沿周圍神經的軸索向心性擴散,其速度約5cm/d,在到達背根神經節後,開始大量繁殖,然後侵入脊髓,再波及整個中樞神經系統,主要侵犯腦幹和小腦等部位的神經元,但亦可在擴散過程中終止於某部位,形成特殊的臨床表現.

3.從中樞神經向各器官擴散期 即病毒自中樞神經系統向周圍神經離心性擴散,侵入各組織與器官,尤以涎腺,舌部味蕾,嗅神經上皮等處病毒最多,由於迷走神經核,吞咽神經核及舌下神經核的受損,可發生呼吸肌和吞咽肌痙攣,臨床上患者出現恐水,呼吸困難,吞咽困難等癥狀;交感神經受刺激,使唾液分泌和出汗增多;迷走神經節,交感神經節和心臟神經節受損,可引起患者心血管系統功能紊亂,甚至突然死亡.

狂犬病

狂犬病癥狀

潛伏期長短不一為本病的特點之一,大多數在3個月以內發病,超過半年者占4%～10%,超過1年以上者約1%,文獻記載最長1例達10年,影響潛伏期長短的因素為年齡(兒童較短),傷口部位(頭,面部發病較早),傷口深淺(深者發病早),病毒入侵數量及毒株的毒力,受傷後是否進行瞭正規的擴創處理和接種狂犬病疫苗預防等,其他如外傷,受寒,過度勞累等均可能促使提前發病.

臨床表現可分為狂躁型(腦炎型)及麻痹型(靜型)兩型,分為下列三期:

1.前驅期兩型的前驅期相似,在興奮狀態出現前大多數患者有低熱,嗜睡,食欲缺乏,少數有惡心,嘔吐,頭痛(多在枕部),背腰痛,周身不適等;對痛,聲,光,風等刺激開始敏感,並有咽喉緊縮感,具有重大診斷意義的早期癥候,是已愈合的傷口部位及神經通路上,有麻木,發癢,刺痛或蟲爬,蟻走等感覺異常,約發生於80%的病例,這是由於病毒繁殖刺激神經元,特別是感覺神經元而引起,此癥狀可維持數小時至數天,本期持續1～2天,很少超過4天以上.

2.興奮期或痙攣期可分兩型,兩型的表現不同.

(1)躁狂型狂犬病:國內最多見,國外約占2/3,患者逐漸進入高度興奮狀態,其突出表現為極度恐怖,有大難臨頭的預兆感,並對水聲,光,風等刺激非常敏感,引起發作性咽肌痙攣,呼吸困難等.

恐水是本病的特殊性癥狀,但不一定每例均有,更不一定在早期出現,典型者飲水,見水,聞流水聲,或僅提及飲水時,均可引起嚴重咽喉肌痙攣,因此,患者渴極而不敢飲,即使飲也無法下咽,滿口流涎,沾污床褥或向四周胡亂噴吐,由於聲帶痙攣,故吐字不清,聲音嘶啞,甚至失音.

怕風亦是本病特有的癥狀,微風,吹風,穿堂風等都可導致咽肌痙攣,其他如音響,光亮,觸動等,也可引起同樣發作.

咽肌痙攣發作使患者極度痛苦,不僅無法飲水和進食,而且常伴有輔助呼吸肌痙攣,導致呼吸困難和缺氧,甚或全身進入疼痛性抽搐狀態,每次發作後患者仍煩躁不安,並有大量出汗及脫水現象.

此外,由於自主神經功能亢進,患者出現大汗,流涎,體溫升高達38℃以上,心率加快,血壓升高,瞳孔擴大,患者表情痛苦,焦急,但神志大多清楚,極少有侵人行為,隨著興奮狀態的增長,部分患者可出現精神失常,譫妄,幻視幻聽,沖撞嚎叫等癥狀,病程進展很快,多在發作中死於呼吸衰竭或循環衰竭,本期持續1～3天.

(2)麻痹型狂犬病(paralyticrabies):印度及泰國較常見,約占總數1/3,國內報道不到10例,臨床上無興奮期,無恐水癥狀和吞咽困難,而以高熱,頭痛,嘔吐,咬傷處疼痛開始,繼則出現肢體軟弱,腹脹,共濟失調,部分或全部肌肉癱瘓,尿瀦留或大小便失禁等,呈現橫斷性脊髓炎或上升性脊髓麻痹表現,早期用叩診錘叩擊胸肌,可見被叩擊隆起,數秒鐘後平復,早期僅在叩診處出現肌水腫與毛發豎立,病程持續4～5天.

3.昏迷期或麻痹期兩型狂犬病不易區別,痙攣停止,患者暫趨安靜,有時尚可勉強飲水吞食,反應減弱或消失,轉為弛緩性癱瘓,其中以肢體軟癱最為多見,眼肌,顏面部及咀嚼肌癱瘓,表現為斜視,眼球運動失調,下頜下墜,口不能閉合和面部缺少表情,此外,尚有失音,感覺減退,反射消失,瞳孔散大等.

在本期中患者的呼吸逐漸變為微弱或不規則,並可出現潮式呼吸,脈搏細速,血壓下降,心音低鈍,四肢厥冷,可迅速因呼吸和循環衰竭而死亡,臨終前患者多進入昏迷狀態,本期持續6～18h.

狂犬病的整個病程,包括前驅期在內,狂躁型平均8天,麻痹型為13天.

狂躁型狂犬病的病變主要在腦幹,頸神經或更高部位中樞神經系統,麻痹型狂犬病的病變則局限於脊髓和延髓,因而造成臨床癥狀的差異.

由吸血蝙蝠嚙咬而引起的狂犬病,絕大多數病例不出現興奮期,也無咽肌痙攣和恐水現象,而以上行性癱瘓為主要臨床表現.

狂犬病

狂犬病檢查

1.血,尿常規及腦脊液白細胞總數自(12～30)×109/L不等,中性粒細胞百分率大多在80%以上,大單核細胞百分率亦可增加,尿常規檢查常可發現輕度蛋白尿,偶有透明管型,腦脊液的壓力在正常范圍或稍有增高,蛋白質輕度增高,細胞數稍增多,但很少超過200×106/L,主要為淋巴細胞.

2.免疫學試驗

(1)血清中和抗體或熒光抗體測定:對未註射過疫苗,抗狂犬病血清或免疫球蛋白者有診斷價值,缺點是在病程第8天前不易測出,接種過疫苗的患者,如中和抗體效價超過1∶5000時,對診斷狂犬病仍有價值,因僅註射疫苗者其抗體效價較低,近來亦有采用ELISA進行抗體檢測.

(2)狂犬病毒抗原檢測:應用熒光抗體檢查腦組織塗片,角膜印片,冷凍皮膚切片中的病毒抗原,發病前即可獲得陽性結果,方法簡便,數小時內可完成,且與小鼠腦內接種檢查內氏小體方法有較高的符合率,因此是實際應用價值較大的一種試驗,在有經驗的實驗室中,免疫熒光試驗的可靠性可達95%以上,最近采用快速狂犬病酶鏈免疫吸附診斷法(rapidrabiesenzymeimmunodiagnosis,RREID)可用於檢測腦組織中狂犬病毒抗原,隻需肉眼觀察或酶標儀測定結果即可,如陽性反應顯示橘黃色,陰性反應則無色,甚為快速簡便.

3.病毒分離從患者腦組織,脊髓,涎腺,淚腺,肌肉,肺,腎,腎上腺,胰腺等臟器和組織雖可分離到病毒,但機會均不多,自腦脊液和唾液中則更不易分離出病毒;患者的存活時間越長,病毒的分離也越困難,分離病毒可采用組織培養或動物接種,分離出病毒後可用中和試驗加以鑒定.

4.腦組織動物接種與檢查均於死後進行,動物接種為將死者腦組織制成10%混懸液接種於小鼠腦內(2～3周齡的乳鼠較成年鼠為敏感),陽性者小鼠於6～8天內出現震顫,豎毛,尾強直,麻痹等現象,10～15天內因衰竭而死亡,死亡小鼠腦組織切片中可發現內氏小體.

5.反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測狂犬病毒核酸為瞭能檢側大多數狂犬病毒和狂犬相關病毒,可選擇狂犬病毒核蛋白基因(N)中最保守區域設計引物:N1()(587)5`-TTTTGAGACTGCTCCTTTTTG-3`(605),N2(-)(1029)5`-CCCATATAGCATCCTAC-3`(1013),取腦組織或病毒感染細胞,先獲得病毒RNA,N1引物用於合成cDNA,然後進行PCR反應,瓊脂糖凝膠電泳檢測結果.

以死者腦組織或咬人動物死亡後的腦組織作病理切片或壓片,用Seller染色及直接免疫熒光法檢查內氏小體,陽性率可達70%.

常規應做X線胸片,B超,心電圖,腦CT檢查.

狂犬病預防

鑒於本病尚缺乏有效的治療手段,故應加強預防措施以控制疾病的蔓延,預防接種對防止發病有肯定價值,嚴格執行犬的管理,可使發病率明顯降低.

(一)管理傳染源捕殺所有野犬,對必須飼養的獵犬,警犬及實驗用犬,應進行登記,並做好預防接種,發現病犬的病貓時立即擊斃,以免傷人,咬過人的傢犬,傢貓應設法捕獲,並隔離觀察10天,仍存活的動物可確定為非患狂犬病者可解除隔離,對死亡動物應取其腦組織進行檢查,並將其焚毀或深埋,切不可剝皮或進食.

(二)傷口處理早期的傷口處理極為重要,人被咬傷後應及時以20%肥皂水充分地清洗傷口,並不斷擦拭,傷口較深者尚需用導管伸入,以肥皂水作持續灌註清洗,如有免疫血清,作皮試陰性後,可註入傷口底部和四周,傷口不宜縫合或包紮.

(三)預防接種接種對象為:

①被狼,狐等野獸所咬者;

②被發病隨後死亡(包括觀察期內)或下落不明的犬,貓所咬者;

③為已被擊斃和腦組織已腐敗的動物所咬者;

④皮膚傷口為狂犬唾液沾污者;

⑤傷口在頭,頸處,或傷口較大而深者,如咬人動物(指非流行區而言)5日後仍安危無恙,註射即可中止;

⑥醫務人員的皮膚破損處為狂犬病病人沾污者等,近年來,國內已發現一些被咬傷發生狂犬病而死亡的病列,而犬卻安然無恙,經證實該犬的唾液內帶毒,故流行區被犬咬傷者均應接種,表1示狂犬病預防接種的適應證.

我國廣泛使用田鼠腎細胞疫苗,1979年起,由武漢生物制品所通過鑒定,投產,輕度咬傷者於第0,7,14天各肌註2ml,重度咬傷及頭,面,頸部咬傷於第0,3,7,14及30天各肌註2ml.

該疫苗的效果,各方報告不一致,有的認為其效果僅及人二倍體疫苗的1/6,因此,需尋找新一代疫苗.

免疫血清有抗狂犬病馬血清與人體抗狂犬病球蛋白兩種,我國目前生產的是前者,每支10ml,含1,000IU;成人劑量為20ml;兒童為40IU/kg,需皮試陰性後方可應用,以一半劑量作局部傷口處註射,另一半劑量肌註,人抗狂犬病球蛋白的一次註射量為20IU/kg,免疫血清可幹擾宿主的主動免疫而影響抗體生成,因此必須在接種結束後10,20和90日再給予激發量疫苗,以觸發回憶反應而產生較大量的相應抗體.

(四)其他按需要給予破傷風抗毒素或類毒素,以及適宜的抗菌藥物,預防接種後並發神經系統反應者可給予腎上腺皮質激素,幹擾素及幹擾素誘導劑對動物實驗感染有保護作用,用於人的預防是否有效,有待進一步臨床實踐.

1.留察動物僅限於非流行區的狗和貓;

2.流行區內的咬傷者,均應作全程預防註射.