膜性腎病

膜性腎病治療

(一)治療

長期以來對原發性膜性腎病的治療一直存在著爭議.因部分病人在起病後幾個月甚至數年可能出現自發緩解,而糖皮質激素及細胞毒藥物本身存在副反應.為避免觀察時間過長延誤病情,有專傢主張對於持續性蛋白尿病人,不管程度輕重在實施治療前先進行6個月的密切動態隨訪,並給予一般對癥處理,必要時給予藥物治療.

一般處理

休息與活動:當發生腎病綜合征時應以臥床休息為主以增加腎血流量,利於利尿.但應保證適度活動防止血栓形成及血栓並發癥的出現.當腎病綜合征緩解後逐步增加活動量.

飲食:水腫明顯時應低鹽飲食.關於蛋白質攝入,現一致認為限制蛋白攝入可延緩腎功能損害的進展.低蛋白飲食加必需氨基酸治療可在保證病人營養的同時減少蛋白尿,保護腎功能.本病常合並高脂血癥,故主張低脂飲食以減少高血脂帶來的動脈硬化等並發癥的發生.一組報道供給受試動物豐富的多不飽和脂肪酸可使動物血脂下降,尿蛋白減少,腎小球硬化程度減輕.

利尿治療:根據病情選擇性適度使用各種利尿藥.

降脂治療:高血脂可以促使腎小球硬化,增加心腦血管並發癥的發生.腎病綜合征的高脂血癥除脂蛋白量的變化,還存在脂蛋白組成改變及載脂蛋白譜變化.故近來比較重視降脂治療.主要有3-羥基-3甲基戊二酰單酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑(他汀類),它通過減少內源性膽固醇合成和上調低密度脂蛋白受體數量與活性,有效降低膽固醇,但降低三酰甘油作用較差.有報道應用洛伐他汀(lovatatin)20～60mg/d,6周可使低密度脂蛋白膽固醇下降30%.膽酸類降脂藥物通過阻斷膽汁酸腸肝循環,減少膽汁的再利用而降血脂.

纖維酸類降脂藥物通過幹擾肝內三酰甘油和膽固醇合成,降低血漿膽固醇濃度.普羅佈考(丙丁酚)能增加膽固醇降解、抗氧化、防止氧化型低密度脂蛋白形成.

抗凝:本病存在高凝狀態,這與腎病綜合征凝血、纖溶因子的變化、血液濃縮等多因素有關.強利尿藥及長期大量糖皮質激素的應用更加重瞭這一傾向.對這些病人宜預防性應用抗凝藥物.

降低蛋白尿:除低蛋白飲食外,還可應用下述藥物:

①血管緊張素轉化酶抑制藥(ACEI):研究表明ACEI對於治療蛋白尿、糾正脂質代謝紊亂、延緩腎功能損害等方面均有效.每天使用依那普利5mg可以將蛋白尿由10.5g/d降至5.3g/d,且不影響平均動脈壓、腎小球濾過率及有效的腎血漿血流.②非固醇類解熱鎮痛藥:此類藥物如吲哚美辛通過抑制前列腺素合成減少腎臟血流量及部分恢復腎小球機械性屏障來達到減少蛋白尿的效果.由於該類藥物影響腎小球濾過壓,且停藥後易發生病情反復,現不提倡應用.③中藥雷公藤亦具有一定的降尿蛋白效果.

免疫刺激劑:左旋咪唑可刺激T細胞功能,加強免疫調節.應用凍幹卡介苗治療難治性腎病綜合征,取得較好療效.

靜脈輸註免疫球蛋白:用IgG治療膜性腎病,IgG的具體用法是0.4g/kg,每周連續3天持續2個月,其後改為0.4g/kg,每3周1次持續10個月.其作用機制可能有:IgG刺激單核細胞產生白介素-1(IL-1)受體拮抗藥,抑制自身抗體生成,減少IL-1、γ-幹擾素等細胞因子合成,降低白細胞黏附分子表達等.

糖皮質激素及細胞毒藥物

糖皮質激素:對於單純使用激素治療MN的療效,目前仍有爭議.有三大組前瞻性隨機對照研究,它們對激素療效評價不一致.據美國成人原發性腎綜研究協會報道,采用大劑量激素(8周療程)隔天晨服潑尼松100～150mg治療34例病人,其內生肌酐清除率>40ml/min,服用安慰劑的對照組為38例.服用激素組於8周後減量,並在4周內減量至停服.隨訪2年後發現用藥組能較好地保存腎功能,並有一過性尿蛋白下降.但另2組調查發現如隨診時間延長至36個月或將潑尼松使用改為45mg/m2持續6個月並將內生肌酐清除率(Ccr)在15～40ml/min的病人亦納入觀察范圍,則潑尼松的療效不再顯著.Tu等報道給病人隔天使用潑尼松60～200mg,長達6～12個月可使已損傷的腎功能得到改善或穩定,但如考慮到長期使用激素的不良反應,利弊則難以權衡.另外曾有短期單用甲潑尼松龍沖擊治療的報道,但由於其後沒有隨訪資料,難下結論.總之對於原發性膜性腎病患者不宜單用糖皮質激素治療.

細胞毒藥物:

①環磷酰胺(CTX)與糖皮質激素合用:在一次小規模試驗中10例腎病綜合征且伴腎功能中度損害的病人,接受常規潑尼松和環磷酰胺(CTX)(100mg/d)治療1年,結果9人腎功能損害減輕,蛋白尿平均水平由11.9g/d降至2.3g/d;其中8人隨訪12～42個月病情一直穩定.另一組調查為10例病人給予潑尼松和環磷酰胺(CTX)口服治療,5年後僅1人發生腎衰;對照組17人中有10人發生腎衰需要血透治療.一項雙盲對照研究指出,潑尼松與環磷酰胺(CTX)聯合療法較潑尼松單用治療效果無明顯差別.

②苯丁酸氮芥與糖皮質激素合用:治療的具體做法是交替使用甲潑尼松龍和苯丁酸氮芥各1個月,6個月為1個療程.甲潑尼松龍每天靜註1g,連續3天,接著口服甲潑尼龍0.4mg/(kg·d)或潑尼松0.5mg/(kg·d),連服27天.下一個月改為單用苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d).甲潑尼龍及潑尼松單獨應用與激素與苯丁酸氮芥合用治療的療效比較,證明苯丁酸氮芥協助治療有效.上述正規交替治療對腎功能已有損害患者的療效各傢報道不一,一些學者認為隻要適當減少激素和苯丁酸氮芥的用量對病人仍有益,另一些指出激素和細胞毒藥合用將使腎功能損害進一步加重.

環孢素

一次回顧性調查,比較瞭9例環孢素(CsA)治療組[環孢素3.5mg/(kg·d)]和8例安慰劑對照組,用藥1年的療效,這17個病人原均有持續大量蛋白尿和腎功能損害,結果是用藥組31%蛋白尿減少,88%腎損害進展延緩;而對照組僅14%出現蛋白尿減少,77%腎功能惡化.隨訪觀察2年後環孢素(CsA)治療組的療效更佳.然而停用CsA一周後蛋白尿易再度反跳.協和醫院報道,使用環孢素(CsA)治療膜性腎病所致腎病綜合征7例,其中3例24h蛋白定量<0.3g,有效率為71.43%.當蛋白尿顯著下降後,重復活檢可見基膜免疫復合物繼續增加,作者認為環孢素(CsA)主要通過提高基膜孔徑選擇性和電荷選擇性,降低分流濾過,促進足突重建來減少蛋白尿.但需註意環孢素(CsA)有致高血壓、血肌酐水平上升、間質性腎炎等不良反應.

針對不同病情的建議方案

鑒於膜性腎病自身病程、病情的多樣性及糖皮質激素和細胞毒藥物的毒性反應,治療時宜根據病人的臨床癥狀和組織學檢查確定有無高危因素存在而采用個體化的措施,以達到治療最佳效果.

腎病綜合征且無高危因素:對於這類中等程度蛋白尿且無強烈免疫抑制治療指征者治療方案有:

①血管緊張素轉化酶抑制藥:ACEI不僅可以減少蛋白尿,亦可減緩腎小球硬化的發生、發展.治療同時註意控制蛋白質攝入,則可加強ACEI的療效.

②HMG-CoA還原酶抑制劑:此類藥物能有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平,但對Lp(a)的影響較小.大劑量煙酸則有效降低Lp(a)濃度.

③必要時使用利尿藥.

④其他選擇尚有:A.潑尼松:隔天潑尼松100～150mg持續8周,然後在3個月以內逐步減量.如減量期間病情反復則將其加至初始劑量,其後再減量.B.潑尼松與苯丁酸氮芥隔月使用,共6個月:具體方法是第1,3,5個月先以甲潑尼龍1.0g/d靜滴,連續3天;後27天給予甲潑尼龍0.4mg/(kg·d).第2,4,6個月苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d),連續30天.這一方法的短期效果比潑尼松單用好,但長期效果不明顯.

⑤實驗性治療:可靜脈滴註IgG.

腎病綜合征合並高危因素(且GFR≥50ml/min):推薦方法為糖皮質激素與苯丁酸氮芥隔天使用,方法見上.對於老年人苯丁酸氮芥宜減半量,每天0.1mg/kg.此法可以延緩腎功能惡化的進展,然而一些病人無法耐受,其中斷治療的原因有消化性潰瘍、骨髓抑制、性腺毒性、肝功能損害等.

其他選擇:①環磷酰胺(CTX)2mg/(kg·d)連續6～12個月,加潑尼松隔天1mg/kg,共8周,其後潑尼松減至隔天0.25mg/kg.②環孢素(CsA)3～5mg/kg,共12個月.

腎病綜合征合並高危因素(GFR<50ml/min):推薦方法:①常規使用HMG-CoA還原酶抑制藥ACEI,加環磷酰胺(CTX)1.5mg/(kg·d)持續1～2年及潑尼松(隔天1mg/kg,共8周,後減量至隔天0.25mg/kg持續到療程結束).②潑尼松與苯丁酸氮芥隔月療法,共6個月.其中第1,3,5個月先以甲潑尼龍0.5～1g/d,靜滴3天,後27天給予甲潑尼龍0.4mg/(kg·d).第2,4,6個月給予苯丁酸氮芥0.12mg/(kg·d),共30天.③甲潑尼龍每天1g,靜滴3～5天,後改為隔天潑尼松1mg/kg,共4周,再逐步減量;亦可同時加用環磷酰胺(CTX)1mg/(kg·d)或硫唑嘌呤.

綜上所述,對原發性膜性腎病的NS患者不應單用糖皮質激素進行初始治療.對於無NS的原發性膜性腎病患者應用糖皮質激素治療也不合理.其次,許多原發性膜性腎病NS患者可自發性緩解,甚至40%的患者達到完全緩解,通常需要較長的時間,這意味著對所有(即使是NS)的患者並不需要常規應用細胞毒藥物治療.然而細胞毒藥物在提高NS緩解率及延緩腎功能衰竭方面均有長期療效.但細胞毒藥物治療應主要給予臨床上有腎功能惡化的高危患者,如男性、腎功能不全、高血壓、嚴重而持續的NS或組織學呈現嚴重的小管間質病變等.研究資料顯示苯丁酸氮芥並不優於環磷酰胺,二者都有短期或長期的毒性作用.據報道,早期治療即應用環磷酰胺,數年後膀胱癌的發生危險明顯增高,而隔天應用苯丁酸氮芥毒性相對較小.口服苯丁酸氮芥較靜脈用環磷酰胺更有效.環孢素治療嚴重和(或)長期高危腎病患者有效,選擇環孢素治療膜性腎病,可避免細胞毒藥物的長期毒性.

(二)預後

目前認為MN臨床自發緩解率為22%～28.5%.回顧大量臨床資料,對治療或未治療的膜性腎病患者,10年總體存活率約為83%和88%,若不考慮以往治療,NS患者10年存活率為70%.大部分患者為輕中度蛋白尿,病程呈良性經過.對於MN的預後諸傢看法不一,但多數認為婦女、兒童、青年以及繼發性(藥物)膜性腎病患者預後較好.男性、老年發病、大量蛋白尿(>10g/d)、嚴重高血壓、嚴重高脂血癥、早期出現腎小球濾過率下降、腎臟病理改變呈較高分期(如Ⅲ期、Ⅳ期)、腎小管萎縮及間質纖維化均提示預後不良.而尿蛋白少於3.5g/d,或發病前3年中腎功能正常的患者預後較好.

膜性腎病飲食

少吃鹽,忌煙酒,可以吃白肉,如雞鴨鵝肉和魚肉,不吃紅肉,如豬牛羊肉,多吃蔬菜水果.詳細請咨詢醫生.

膜性腎病並發癥

腎靜脈血栓形成:從臨床觀察和連續腎活檢資料證明,本病是一種慢性進行性疾病,如在病程中,尿蛋白突然增加,或腎功能突然惡化,提示可能合並有腎靜脈血栓形成,並發率可達50%左右,誘發因素包括血清白蛋白過低(<2.0～2.5g/dl),強力過度利尿,長期臥床等.

急性間質性腎炎:腎小管壞死或新月體性腎炎等為MN的常見合並癥.

腎功能衰竭:晚期患者腎功能惡化,尿量減少,尿肌酐,尿素氮升高,易發生腎功能衰竭.

感染:由於免疫球蛋白從尿中大量丟失,機體抵抗力下降,病程中常合並各種感染.