克羅恩病

克羅恩病治療

(一)治療

1.美沙拉秦(5-氨基水楊酸鹽):以重氮基與磺胺吡啶結合的美沙拉秦(5-氨基水楊酸鹽)即柳氮磺胺吡啶(水楊酸偶氮磺胺吡啶),作為治療Crohn病與潰瘍性結腸炎的主要藥物已有30餘年的歷史.此藥口服後通過細菌的偶氮基還原酶作用導致活化的5-氨基水楊酸鹽與攜帶的磺胺吡啶釋放.這一作用通常是完整的柳氮磺胺吡啶被送至含大量細菌的結腸內進行.美沙拉秦(5-氨基水楊酸)作用機制包括對白三烯B4(一種有效的趨化性組分)合成的抑制、白介素-1產生的抑制以及氧自由基的清除.口服柳氮磺胺吡啶4g/d適用於輕度及中度結腸型及回腸型Crohn病的治療.因在小腸中該藥釋放很少,無疑它對小腸型Crohn病的作用是有限的.該藥的副作用限制瞭它在多數患者中的使用(約25%).常見的副作用有惡心、嘔吐、頭痛、皮疹和發燒等.當逐漸加量至1g,4次/d治療量維持1周療程後,一些副作用可緩解.罕見的副作用是貧血、溶血、表皮松解、胰腺炎、肺纖維變性以及精子活動性紊亂.經歷長期柳氮磺胺吡啶治療的患者,應服用葉酸鹽,避免葉酸鹽缺乏.

幾乎所有的柳氮磺胺吡啶的副作用都是因磺胺吡啶所致.從而使人們選用並不斷地開發出另一些含有5-氨基水楊酸的化合物或純5-氨基水楊酸制劑.但當患者直接用5-氨基水楊酸的自然結構時,它就可以在消化道的近端被完全吸收,而不會在消化道遠端起作用.緩釋型5-氨基水楊酸被pH敏感的甲基丙烯酸鹽(Eudragit)包裹,隨著溶液pH值的變化此藥在消化道中釋放的水平也隨之變化.如Rowasa(Eudragit-L100),當pH>5時釋放;Salofalk或Claversal(Eudragit-L),當pH>6時釋放;Asacol(Eudragit-S),當pH>7時釋放.另一種制劑Pentasa是將5-氨基水楊酸包裹在乙基纖維素小顆粒內,隨時間的推移而持續釋放.兩種含有5-氨基水楊酸的新化合物是olsalazine和balsalazine.olsalazine是一種5-氨基水楊酸鹽二聚物,而balsalazine則是一種將5-氨基水楊酸以重氮基鏈連接在不起作用的攜帶物上的化合物.這兩種新的5-氨基水楊酸化合物都是重氮基鏈,所以具有與柳氮磺胺吡啶相似的運轉,同樣需要經細菌的偶氮基還原酶降解,方可釋放出5-氨基水楊酸.目前olsalazine已在美國應用,balsalazine正在美國研制.據報道這些柳氮磺胺吡啶類似物副作用較小,患者易耐受.罕見的副作用有胰腺炎、脫發、心包炎、腎毒性.

美沙拉秦(5-氨基水楊酸)也可適用灌腸劑和栓劑,其灌腸劑可用於末端結腸型Crohn病的治療,栓劑在病變限於直腸及其周圍者適用.

如何選用美沙拉秦(5-氨基水楊酸)的各種制劑,取決於患者體內病變的分佈與這種藥物的釋放特點.參見圖1.

2.皮質類固醇:皮質類固醇是治療中度至重度Crohn病的主要藥物.其作用機制主要是恢復T細胞功能,對趨化性與吞噬性均有修復作用.並可減少胞質分裂.絕大多數中度Crohn病患者,口服40～60mg/d潑尼松,可以使病情相當迅速地緩解.重癥患者應靜脈註射甲潑尼松龍治療,劑量為60～100mg/d.病情緩解後逐漸減量.最後給予最低限度的維持劑量.然而由於皮質類固醇潛在的破壞性副作用,應盡量避免長期使用.這些破壞性副作用包括(並不僅限於)糖尿病、骨質疏松、高血壓、典型的庫欣病、精神病、骨骼無菌性壞死、神經病以及肌瘤.Crohn病患者應盡量加大美沙拉秦(5-氨基水楊酸)的治療量以求減少皮質類固醇的影響.有人提出以下指標為使用激素的指征:

(1)其他藥物效果不佳,但又無手術指征時.

(2)病情嚴重處於危險狀態,但尚無手術適應證時.

(3)有全身並發癥,如關節炎、結節性紅斑、葡萄膜(色素膜)炎等.

(4)多次手術,病情復雜和惡化,已不宜再行手術時.

目前一些國傢研制一種局部活性強而全身作用小的皮質類固醇類藥物.這些藥物在歐洲以灌腸劑應用.正在研制中的口服緩釋劑已有望用於臨床.有報道,口服新型緩釋皮質類固醇在治療活動性Crohn病時與潑尼松功效相同,但毒性小,復發率低.

3.免疫抑制藥:巰嘌呤(6-巰基嘌呤)和硫唑嘌呤在Crohn病治療中具有一定作用.對於那些對皮質類固醇依賴或耐受者,可選用這些藥物治療.一般巰嘌呤(6-MP)用量為50mg/d,見效時間平均3個月.有些患者完全有效治療時間可達6～9個月.對於治療3個月無效者,可增加劑量至1.5mg/(kg·d),直到獲得滿意效果.大約75%服用巰嘌呤(6-MP)的患者可以逐漸減少或顯著減少皮質激素的用量.1/3的瘺管經2年以上的治療可以愈合.由於此類藥物的起效緩慢,以及臨床用於頑固患者,所以有報道主要用於長期治療,時間不少於4～5年,否則復發率非常高.然而這類藥物有明顯的副作用.包括骨髓抑制、胰腺炎、肝炎和感染.故服藥的第1個月每周對其全血細胞計數進行監測.隨後的兩個月中每2周監測1次.在長期治療中每月監測1次.有報道,3%～5%的患者中發生胰腺炎,多出現於第1個月.5%～10%的患者可發生感染,但重度感染發生率低於2%,有報道服用嘌呤類似物有發生癌癥的危險.已有服用硫唑嘌呤的腎移植患者發生淋巴瘤的報道.但尚無令人信服的證據表明,炎癥性腸病患者服用這類藥物後發生惡性腫瘤的危險有明顯的增加.孕婦盡量避免使用這類藥物.

另一些用於Crohn病治療的免疫抑制藥,如環胞菌素,甲氨蝶呤,應用較少.據報道它們的療效有限,副作用比巰嘌呤(6-MP)大,所以僅適用於巰嘌呤(6-MP)無效和經臨床對比這類藥物療效較好者.初步的報道表明,環胞菌素可用於瘺管的治療.

4.抗生素:甲硝唑廣泛用於Crohn病的抗感染治療,尤其對結腸型肛周型Crohn病有相當療效.還有一些其他抗菌治療方案,但均無充足可信的數據.

5.營養支持:積極主動的營養補充是Crohn病的重要輔助治療手段.有報道要素飲食可起到與潑尼松相同的功效(尤其是小腸疾病).重癥有排量大的瘺管或梗阻的患者,無法經小腸途徑營養時,應進行全腸道外營養.

6.心理治:與教育近年來很多報道強調對患者進行宣教和心理治療,消除患者緊張、恐懼心理、提高患者健康的信念.這對慢性疾病的恢復是很有利的.

7.飲食:應進少渣、無刺激性、富於營養的食物.酒茶、咖啡、冷食和調味劑等不宜食用.一些患者限制乳糖可能是有益的.嚴重者禁食.

8.對癥治療:有電解質紊亂者要糾正,貧血者適量輸血等.

(二)預後

Crohn病病死率為5%～10%;手術病死率為4%.其死亡原因,多數是由於腹腔內感染、膿腫、腹膜炎、腸瘺等並發癥、慢性消耗衰竭以及癌變等引起.

本病有自行緩解的可能,尤其是輕、中型者.據報道安慰劑對照研究,隨診4個月自行緩解率為30%;1年、2年病情穩定者分別為20%和10%.在緩解的病人中,繼續應用安慰劑,其1年和2年後病情仍穩定者分別為70%和50%.因此,在評價藥物療效時,應考慮本病自行緩解的因素.但需強調為較好地控制和穩定病情藥物治療的作用絕不可忽視.

Crohn病經內、外科治療,多數病人雖可獲得病情緩解和穩定並有較好的生活質量和健康狀況,切除病變組(經長期隨診,臨床痊愈和癥狀改善者占73.2%),但均有較高的復發率(總復發率在50%以上).手術治療者,術後每年復發率8%～10%.但應指出,影響病變復發的因素較多,仍需進一步探討.在復發率的統計上,采用的檢查方法和確診標準,亦有明顯的影響.諸如:

①以內鏡檢查為標準,其復發率術後1年和3年分別為70%和85%;

②以臨床癥狀、X線檢查、內鏡或病理為標準,其術後2、3、4年復發率分別為20%、30%和40%～50%;

③以需行再手術為標準,術後5年復發率為25%～30%,術後20年為40%～50%.

本病是一個慢性疾病,病變可呈進行性發展或反復急性發作.對其處理,可能需多次手術.據報道,第1次手術後需行第2次手術者為45%;第2次術後需行第3次手術者為25%.病變位於末段回腸,隨診10年約30%需行多於一次腸管切除術;約5%需行3次以上腸管切除術.多次手術,尤其是多次腸管切除術後,約有1.5%者發生短腸綜合征,處理頗為棘手,是仍需繼續研究和解決的課題.

克羅恩病飲食

(1)主食宜精細,用富強粉、上等好大米等.禁用粗制糧食,如玉米面、小米、全麥粉制成的食品,以免增加腸道負擔和損害.

(2)副食可選用瘦肉、魚、雞、肝、蛋等作為提供蛋白質的主要來源,活動期要限制牛乳.不吃脹氣食物,如黃豆、蔥頭等,蔬菜可選用土豆、山藥、胡蘿卜等含粗纖維少的塊根類食物.

(3)為糾正體內缺鉀及貧血狀況,可供給各種菜汁、果汁、去油肉湯、棗湯、肝湯等,以補充維生素B、C及無機鹽鉀、鐵等.

(4)為瞭增加營養,又不增加腸道負擔,應盡可能壓縮食物體積,選擇單位量營養價值較高的食品,如飲料代替飲水.亦可用兩種以上原料合制一份飲食,如肝湯菜汁蒸雞蛋、煮雞湯掛面、果汁沖藕粉、雞蛋和面制成面條、餛鈍皮等.

克羅恩病並發癥

1.腸梗阻:為Crohn病較為常見的並發癥,北京一組病例中占66%,腸梗阻的原因多見於纖維性狹窄的形成,也可由於急性炎癥水腫所致,少數由於膿腫或粘連包塊壓迫引起,腸梗阻開始為不完全性梗阻,經保守治療可迅速緩解,可反復出現,最終出現完全性腸梗阻.

2.瘺管形成:病變侵及肌層及漿膜層,如進一步發展,與另一小腸腸段,結腸或鄰近的內臟粘連穿透則形成內瘺,如瘺管通向膀胱,陰道,則尿道及陰道中排出腸內容物,腸瘺管可無癥狀或大量的腹瀉(這取決於消化道中的流通量),瘺管可向外延伸至皮膚,稱為外瘺,往往發生於術後吻合口,也可能發生於無手術患者,常在肛門周圍,偶爾在鼠蹊部或腰部出現,外瘺說明有廣泛的腸周圍炎,常被認為是手術治療指征,瘺管發生率國外報道多為40%左右,北京一組病例中瘺管發生率為11.7%.

3.腹腔膿腫:腹腔內瘺,如竇道繼發感染則形成腹腔膿腫,好發部位多在相當於末段回腸的右下腹,其次是肝脾曲部位,臨床表現為發熱和腹痛,可出現具有壓痛的包塊,伴白細胞增高,CT,B超有助診斷,膿液培養多為革蘭陰性菌屬.

4.消化道出血:上下消化道均可出血,以結腸病變所致便血較為多見,隱匿性慢性出血多於可見性出血,有報道可見性出血占17%～25%,少數病例可發生嚴重失血,常致缺鐵性貧血.

5.腸穿孔:Crohn病發生腸穿孔是較少見的,這是因為受累腸管的漿膜面往往與鄰近的結構粘連,北京1組病例中腸穿孔占10%.

6.癌變:Crohn病癌變發生率較正常人群高,西方國傢報道為1%～3%,長期活動的患者,病變部位的腸段發生癌變的風險大,Crohn病患者患小腸癌的危險高於正常人群的100倍,但由於正常人群中小腸癌很少見,所以Crohn病小腸癌變的絕對危險還是相當低的,結腸型Crohn病患者結腸癌的危險仍在爭論中,有證據表明,當病變范圍較大時,其癌變的危險性較高.