肝纖維化

肝纖維化

肝纖維化百科

肝纖維化是指肝臟纖維結締組織的過度沉積,是纖維增生和纖維分解不平衡的結果.纖維增生是機體對於損傷的一種修復反應,各種病因所致反復或持續的慢性肝實質炎癥、壞死可導致肝臟持續不斷的纖維增生而形成肝纖維化.從許多慢性肝病,特別是慢性病毒性肝炎的臨床及病理演變來看,肝纖維化是慢性肝病發展到肝硬化必經之階段.現認為肝纖維化尚有逆轉至正常的可能,而肝硬化則否.

肝纖維化

肝纖維化病因

病毒感染 (30%):

致病因子作為抗原,如乙肝病毒(HBV),丙肝病毒(HCV),曼氏和日本血吸蟲卵分泌的可溶性抗原(SEA)物質,均主要通過免疫反應而造成肝損害.直接作用於肝細胞致肝損害,如四氯化碳.二者兼之的某些藥物與毒物,肝細胞損害與炎癥反應均是肝組織對致病因子的應答反應,但炎癥反應,肝細胞再生與修復實為抗損傷反應,通常按壞死→炎癥→纖維增生的模式進行,現認為肝臟的炎癥(慢性肝損傷)在啟動肝纖維化形成過程中起核心作用.

機體因素 (30%):

近年來人們將免疫效應細胞和相關的細胞如成纖維細胞和內皮細胞產生的,具有傳遞不同細胞與組織之間相互作用的激素樣蛋白統稱細胞因子(包括淋巴因子及單核因子)或稱肽類調節因子,各種細胞因子除具有多種生物活性外,彼此之間還有誘生,受體調節及生物學效應上的相互作用,從而構成一個關系復雜的細胞因子網絡,經研究已知細胞因子參與肝纖維化形成的調節,一旦細胞因子網絡失調,在肝纖維化形成中必然起重要作用.

肝纖維化

肝纖維化癥狀

人類肝纖維化的病理改變多數發展較為緩慢,從肝細胞的損傷,炎癥,壞死,細胞外基質的異常增生和沉積,有的需要經過數月至數年之久,平均約3～5年的時間,由於肝臟具有很強的代償功能,即使肝纖維化處於活動期,病人的臨床表現也不典型;即使病人有癥狀,往往也缺乏特征性,許多患者是在體格檢查或因其他疾病進行剖腹探查,甚至在屍體解剖時才被發現,其可能出現的臨床表現請參考“肝硬化"相關內容.

肝纖維化

肝纖維化檢查

實驗室檢查

1.反應細胞外間質代謝的指標

(1)參與膠原及基質代謝有關酶的檢測:

①脯氨酸4-羥化酶(proline-4-hydroxylase,PH):PH是一種糖蛋白,血清PH水平與肝纖維化程度相關,但非肝纖維化有,例如阻塞性黃疸亦可升高,現已有制備的PHβ亞單抗,用免疫學方法檢測血清PH含量,使敏感性提高約20倍.

②單胺氧化酶(MAO):MAO參與膠原的交叉連接,使可溶性的膠原纖維分子內發生共價交聯,從而形成不溶性的膠原纖維,血清中MAO活性的升高與肝纖維化的程度是平行的,現發現MAO有4種同工酶,其中MAO1在肝纖維化時明顯升高,但MAO測定的敏感性低,操作復雜,所以未能廣泛應用.

③P-Z肽酶:該酶是一種內切酶,其活性可作為膠原降解指標,常與P-Ⅲ-P同時檢測,國外有人將P-Ⅲ-P/PZ-肽酶的比值作為肝纖維化動態非創傷性指標,國人殷蔚荑等對此研究,結果認為血清P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值隨肝纖維化程度的加劇而升高,表明P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值是反映膠原代謝及肝纖維化程度有益指標.

(2)膠原,前膠原肽及膠原代謝產物的檢測:

①Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)及Ⅲ型前膠原末端肽(P-Ⅲ-P):PC-Ⅲ由細胞分泌到血液中時,氨基(N)端和羧基(C)端肽被內切酶切下遊離在血中,隨膠原合成的活躍而增加,P-Ⅲ-P直徑為60nm,這些肽端可調節膠原纖維的直徑,1985年Galambos等以山羊胎皮中提取PC-Ⅲ,建立的RIA檢測法,測定50例肝病血清PC-Ⅲ,結果顯示PC-Ⅲ值與肝纖維活動程度相關,1990年國人李偉道等以人胎皮中提取PC-Ⅲ建立瞭PC-Ⅲ的RIA法,其正常人限為120?g/L,1979年,Rohde首先從胎牛皮中提取瞭Ⅲ型前膠原的氨基端多肽,並建立瞭放射免疫法,報道P-Ⅲ-P測定在肝病診斷中的意義,至今國內外有關P-Ⅲ-P的研究報道較多,認為P-Ⅲ-P至今仍是反映肝纖維化活動程度的良好指標,以及判斷抗纖維化藥物療程及慢性肝病預後的較好指標,但仍有一些問題需要探討,首先它無器官特異性,所以在診斷肝病時,要先除外其他疾病引起的P-Ⅲ-P升高的情況,其次,在各種肝病中血清P-Ⅲ-P含量有較大重疊所以難以確定肝病的類型.

②Ⅳ型膠原及其分解片段(7S片段和NC1片段)的測定:Ⅳ型膠原分佈於肝竇內皮細胞下,是構成基底膜的主要成分,與LN有高度親合性,過度沉積使肝竇毛細血管化,肝竇組織結構和肝血流改變,使肝營養受限,從而加劇肝臟病變,在肝纖維化性早期已有Ⅳ膠原的沉積,血中P-Ⅲ-P,7S,NC-1含量均增高,以7S及CN-1為明顯,有人認為血清7S及NC1含量是反映膠原合成的敏感指標,亦有報道,用酶聯法測血清Ⅳ膠原試藥盒(日本)已供應於市場.

(3)基質成分改變有關指標:

①層粘連蛋白(LN):LN又稱層黏素,極層素,是基質中一種非膠原性結構糖蛋白,為基底膜的特有成分,經消化酶分解為7個肽片段,大部分抗原決定簇存在於片段Ⅰ(LNP1),分子量約為250KD,現均使用LNPI的抗原-抗體系統建立RIA檢測方法,既可獲得足夠抗原,又不影響檢測的特異性與敏感性,使血清LN水平檢測方法的推廣使用成為可能,Misoki等用RIA法測定正常人與不同肝病患者的血清LN水平,結果發現正常人,慢遷肝,慢活肝和肝硬化分別1340,1600,2060和2200ng/L,目前多數學者認為,血清LN可作為診斷早期肝纖維化指標之一,但非特異的,惡性腫瘤和胰腺疾病等患者血清LN亦可升高,故LN仍有一定局限性.

②纖維連接蛋白(FN)及其受體(FNR):在肝臟中,FN主要存在於肝竇壁內與Ⅰ,Ⅲ,Ⅳ型膠原共存,起支架作用,亦是構成基底膜的成分,血清中FN測定國內已有較多報道,用單擴法,血凝法和火箭電泳法測定,急性及慢性肝炎患者血清FN增高,早期肝硬化者FN亦明顯增高;而失代償後則降低,多數學者認為,不是早期診斷肝纖維化的良好指標,國外有報道,用酶聯法檢測75例經肝活檢確診血清β-亞單位FNR的結果,認為血清FNR水平與肝纖維化程度密切相關,但未見有更多的報道證實.

③透明質酸(HA):HA是一種最單一的糖胺多糖,是由間質細胞合成,經淋巴路到淋巴結,最終入血,大多數HA由肝臟內皮細胞攝取,並由間質細胞將其降解為乙酸和乳酸,經腎排出,有報道在117例肝病患者中,47例經病理診斷的肝硬化者血HA均高於100?g/L,且多數高於200?g/L;70例非肝硬化者僅有26例高於100?g/L;207例正常對照者中,僅有5人高於100?g/L,國內外已有較多關於HA在肝病中應用的報道,其結果可歸納為急性肝炎,慢遷肝,慢活肝和肝硬化血清HA均有不同程度升高,與肝臟損害程度,肝纖維化活動程度相關,但應註意,惡性腫瘤,類風濕關節炎及呼吸窘迫綜合征等患者血清HA升高.

2.參與調節肝纖維化形成的細胞因子檢測在急性肝炎的修復過程中,TGF-β1可能具有啟動膠原與其他間質的合成作用,有人認為TGF-β1可能是聯結炎癥過程與肝纖維化兩者之間的因子,關於血清TNF-ɑ臨床已有較多報道,有人通過動物實驗與臨床研究,認為血吸蟲病肝纖維化活動程度與血清TNF-ɑ,HA相關,若在進行廣泛研究的基礎上預測血清細胞因子的水平作為活動肝纖維化診斷的輔助指標,值得深入研究.

影像學檢查

1.超聲波檢查肝纖維化時有肝回聲異常的改變.

2.CTCT可以發現肝包膜增厚,肝表面輪廓不規則或呈結節狀,肝實質回聲不均勻增強或CT值升高,各葉比例發生改變,脾臟厚度增加,門靜脈及脾靜脈增寬,彩色多普勒可以測定肝動脈和門靜脈的血流量及功能性門-體分流情況,但總體上影像學檢查對於診斷肝纖維化不夠敏感.

肝纖維化預防

1.情緒穩定

肝臟與精神情志的關系非常密切.情緒不佳,精神抑鬱,暴怒激動均可影響肝的機能,加速病變的發展.樹立堅強意志,心情開朗,振作精神,消除思想負擔,會有益於病情改善.

2.動靜結合

肝纖維化代償功能減退,並發腹水或感染時應絕對臥床休息.在代償功能充沛、病情穩定期可做些輕松工作或適當活動,進行有益的體育鍛煉,如散步、做保健操、太極拳、氣功等.活動量以不感覺到疲勞為度.

3.用藥從簡

盲目過多地濫用一般性藥物,會加重肝臟負擔,不利於肝臟恢復.對肝臟有害的藥物如異煙肼、巴比妥類應慎用或忌用.

4.戒煙忌酒

酒能助火動血,長期飲酒,尤其是烈性酒,可導致酒精性肝硬化.因此,飲酒可使肝硬化患者病情加重,並容易引起出血.長期吸煙不利於肝病的穩定和恢復,可加快肝硬化的進程,有促發肝癌的危險.

5.飲食調護

以低脂肪、高蛋白、高維生素和易於消化飲食為宜.做到定時、定量、有節制.早期可多吃豆制品、水果、新鮮蔬菜,適當進食糖類、雞蛋、魚類、瘦肉;當肝功能顯著減退並有肝昏迷先兆時,應對蛋白質攝入適當控制,提倡低鹽飲食或忌鹽飲食.食鹽每日攝入量不超過1～1.5克,飲水量在2000毫升內,嚴重腹水時,食鹽攝入量應控制在500毫克以內,水攝入量在1000毫升以內.應忌辛辣刺激之品和堅硬生冷食物,不宜進食過熱食物以防並發出血.

6.積極預防

肝硬化是由不同原因引起的肝臟實質性變性而逐漸發展的一個後果.

要重視對各種原發病的防治,積極預防和治療慢性肝炎、血吸蟲病、胃腸道感染,避免接觸和應用對肝臟有毒的物質,減少致病因素.