甲狀腺癌

甲狀腺癌

甲狀腺癌百科

甲狀腺癌(thyroidcarcinoma)是最常見的甲狀腺惡性腫瘤,是來源於甲狀腺上皮細胞的惡性腫瘤,絕大部分甲狀腺癌起源於濾泡上皮細胞,按病理類型可分為乳頭狀癌(60%)、濾泡狀腺癌(20%),但預後較好,濾泡狀腺癌腫瘤生長較快,屬中度惡性,易經血運轉移,未分化癌預後很差,平均存活時間3～6個月.甲狀腺癌中以乳頭狀癌在臨床上較為多見.

甲狀腺癌

甲狀腺癌病因

放射性損傷(19%):

用X線照射實驗鼠的甲狀腺,能促使動物發生甲狀腺癌.實驗證明131Ⅰ能使甲狀腺細胞的代謝發生變化,細胞核變形,甲狀腺素的合成大為減少.可見放射線一方面引起甲狀腺細胞的異常分裂,導致癌變;另一方面使甲狀腺破壞而不能產生內分泌素,由此引起的促甲狀腺激素(TSH)大量分泌也能促發甲狀腺細胞癌變.在臨床上,很多事實說明甲狀腺的發生與放射線的作用有關.特別令人註意的是,在嬰幼期曾因胸腺腫大或淋巴腺樣增殖而接受上縱隔或頸部放射治療的兒童尤易發生甲狀腺癌,這是因為兒童和少年的細胞增殖旺盛,放射線是一種附加刺激,易促發其腫瘤的形成.成人接受頸部放射治療後發生甲狀腺癌的機會則不多見.

碘缺乏(25%):

碘和TSH 攝碘過量或缺碘均可使甲狀腺的結構和功能發生改變.如瑞士地方性甲狀腺腫流行區的甲狀腺癌發病率為2‰較柏林等非流行高出20倍.相反,高碘飲食也易誘發甲狀腺癌,冰島和日本是攝碘量最高的國傢,其甲狀腺癌的發現率較其他國傢高.這可能與TSH刺激甲狀腺增生的因素有關.實驗證明,長期的TSH刺激能促使甲狀腺增生,形成結節和癌變.

其他甲狀腺病變(20%):

臨床上有甲狀腺腺癌、慢性甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫或某些毒性甲狀腺腫發生癌變的報道,但這些甲狀腺病變與甲狀腺癌的關系尚難肯定.以甲狀腺腺瘤為例,甲狀腺腺瘤絕大多數為濾泡型,僅2～5%為乳頭狀瘤;如甲狀腺癌由腺瘤轉變而成,則絕大多數應為濾泡型,而實際上甲狀腺癌半數以上為服頭狀癌,推測甲狀腺腺瘤癌變的發生率也是很小的.

遺傳因素(10%):

約5～10%甲狀腺髓樣癌有明顯的傢族史,而且往往合並有嗜鉻細胞瘤等閏,推測這類癌的發生可能與染色體遺傳因素有關.

傢族因素與甲狀腺癌

甲狀腺癌較少作為獨立的傢族性綜合征,但可作為傢族性綜合征或遺傳性疾病的一部分,少數傢族有患多灶性分化良好的甲狀腺癌的傾向,甲狀腺癌與傢族性結腸息肉病(如Gardner綜合征),包括結腸腺瘤性息肉合並軟組織,以纖維瘤病最為多,合並纖維肉瘤,是常染色體顯性遺傳病,由位於染色體5q21～q22的APC基因突變所致,後者是參與細胞增殖調控的信號蛋白,在TSH刺激下,少數人可發生癌變,甲狀腺癌.

發病機制

1.分子生物學

分子生物學的研究進展表明,人體正常細胞向惡性腫瘤細胞的轉化存在多種分子生物學改變的累積,包括啟動(initiation),導致細胞生長不受正常生長調控的控制,或細胞對正常調控無反應,最終出現細胞惡性變,甲狀腺癌存在著多種的癌基因和抑癌基因異常,基因擴增等等途徑激活,使正常細胞轉化為生長失控的惡性細胞,必須有其他基因的參與,細胞惡變通常有數個這些基因的表達,或基因突變和擴增同時發生,本節討論甲狀腺癌的分子生物學變化.

(1)trk,trk,trk)位於第1號染色體q31區,編碼一種屬於受體酪氨酸激酶的神經生長因子的細胞表面受體,如與TPP並置產生trk-T1癌基因而激活,trk癌基因的表達可見於甲狀腺乳頭狀癌.

met(7q31)基因有120 kb,包括由20個內含子分隔的21個外顯子,編碼跨膜的受體酪氨酸激酶,met在多種癌組織中腎癌,但甲狀腺濾泡狀癌中的表達僅25%.

ret原癌基因的最初確認是因其能有效地轉化培養的NIH3T3成纖維細胞,是一個顯性轉化癌基因,在甲狀腺髓樣癌和甲狀腺乳頭狀癌的發生過程中起作用,含20個外顯子,全長約30kb,編碼跨膜酪氨酸激酶受體,由細胞外配體結合區,神經嵴細胞和泌尿生殖系統的發生過程中,有ret基因的表達,因而ret基因對神經內分泌系統,對調節神經嵴細胞增殖,MEN)2型,在甲狀腺乳頭狀癌中通過基因重排而激活.

1987年,Fusco在DNA轉染實驗中發現25%的甲狀腺乳頭狀癌中和其轉移淋巴結中有轉化序列,認為是新的癌基因,並命名為PTC(代表甲狀腺乳頭狀癌),導致編碼受體酪氨酸激酶的ret基因與多種無關基因之一的5`端序列並置而產生,故稱之為ret/PTC癌基因,根據並置序列的不同,至少已鑒定出7種ret/PTC癌基因,如ret原癌基因與位於同一染色體的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1),ret原癌基因與位於17號染色體的RIα基因重排(ret/PTC2),ret原癌基因與位於同一染色體區的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3),是最為常見的激活方式,發現ELE1基因與ret原癌基因酪氨酸激酶編碼區同其他基因的5`端連接,其編碼的蛋白表現磷酸化活性,與其生理配體GDNF形成二聚體而激活.

Ret/PTC基因激活後編碼的二聚體蛋白介導ret激酶的激活,ret/PTC癌基因對培養的甲狀腺細胞也有轉變作用,表明ret基因的突變與腫瘤發生啟動有關,ret/PTC癌基因的表達幾乎隻存在於甲狀腺乳頭狀癌中,發生率為5%～44%,與切爾諾貝利核事故相關的兒童甲狀腺乳頭狀癌的ret/PTC陽性表達率高達67%～87%,且大多為RET/PTC3,發生率的不同可能反映瞭地域.

表達ret/PTC癌基因的甲狀腺乳頭狀癌或trk癌基因的甲狀腺乳頭狀癌的病理學特點無明顯的差異,可能trk發揮類同ret/PTC的功能,而在無ret/PTC和TRK表達的典型甲狀腺乳頭狀癌中,可能是其他的受體酪氨酸激酶或其下遊的信號傳導分子會引起相應的細胞核改變,多發性黏膜神經瘤)患者,幾乎均有ret原癌基因第918位密碼子突變,在散發型MTC中,ret原癌基因第918位密碼子突變的發生率也可達33%～67%,而不表現在正常細胞的DNA,發生的位置可能剛好在受體酪氨酸激酶的催化活性部位,ret原癌基因第918位密碼子突變可能提示預後不良.

(2)ras基因:ras基因的命名來自大鼠肉瘤(rat sarcoma)的字首,1964年從大鼠肉瘤的反轉錄病毒中分離出來,位於第12號染色體短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位於第1號染色體短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras,它們分別由4個外顯子,5個內含子組成,所編碼的蛋白質都是21kD的蛋白p21ras,由188～189個氨基酸殘基組成,固定於細胞膜內側,具有GTP酶(GTPase)活性,是G蛋白大傢族的成員,雖然其為小分子,不同於具有三聚體結構的G蛋白,但仍有調控細胞生長和分化的功能,是細胞內信號傳導體,將生長信號傳導至細胞內,p21ras與GTP結合時為活化狀態,GTP水解後,p21ras與GDP結合形式為非活化狀態.

ras癌基因通過第12,改變p21蛋白的GTP結合或GTPase活性,分離出具有顯性活化的H-ras癌基因,H-ras的第12位密碼子從正常的-GGC-(甘氨酸)變成-GTC-(纈氨酸),突變後的H-ras正好與Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同,這個氨基酸的變化影響p21ras的空間構象,使GTPase活性下降1000倍,p21ras蛋白則處於與GTP結合的活化狀態,而造成細胞惡變,所以正常產物變成致癌產物,在多種人類惡性腫瘤中都發現有ras癌基因突變.

ras蛋白在正常甲狀腺濾泡細胞增殖的信號傳導過程中發揮的作用目前尚不明瞭,無論是良性的甲狀腺腺瘤,還是惡性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的點突變,表明可能ras癌基因突變發生在甲狀腺濾泡細胞腫瘤形成的早期,突變的ras與其他癌基因共同作用,可使培養的正常成人甲狀腺濾泡細胞轉化,分化停止,增殖加強,攝碘降低,表達甲狀腺過氧化物酶,甚至在人工組織培養基質中形成與甲狀腺瘤相似的細胞克隆,ras基因突變與甲狀腺濾泡狀癌相關性較大,與放射線有關的甲狀腺腫瘤中檢出ras基因的突變率可達60%.

(3)myc基因:myc基因傢族的成員包括c-myc,屬核轉錄因子類原癌基因,編碼439個氨基酸殘基的蛋白質,其產物為456個氨基酸殘基蛋白質,編碼產物為364個氨基酸殘基的蛋白質,為核轉錄調節因子,myc蛋白在結構上可分為轉錄激活區,非特異DNA結合區,核靶序列,堿性區,螺旋一環一螺旋及亮氨酸拉鏈區,堿性區緊隨螺旋一環一螺旋,能夠與特殊的染色體DNA順序結合,對轉錄過程進行調控,對調節細胞生長,機體腫瘤發生時存在myc基因的染色體基因易位,又是受多種物質調節的可調節基因,也是一種可使細胞無限增殖,促進細胞分裂的基因,c-myc基因還參與細胞凋亡.

在分化型甲狀腺癌和甲狀腺未分化癌中都可發現高水平的c-myc mRNA,可較正常甲狀腺組織高3～11倍,用c-myc特異性反義寡脫氧核苷酸阻斷c-myc蛋白合成,也可顯著降低狀腺癌細胞生長速率.

(4)TSH受體及gsp基因:高度分化的甲狀腺濾泡細胞有聚碘,TSH-甲狀腺濾泡細胞膜TSH受體-G蛋白-cAMP,產生瀑佈樣的級聯反應進行調節,G蛋白至少有20個亞型,而抑制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亞單位Gαi蛋白使cAMP減少.

TSH受體基因突變或gsp基因突變已在良性和惡性的甲狀腺腫物中發現,TSH受體基因突變或gsp基因突變與甲狀腺高功能腺瘤關系較密切,導致甲狀腺濾泡細胞中出現TSH樣效應,Gαs基因第201位密碼子突變,CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸),使內源性GTPase活性降低,腺苷環化酶活性增加,相當於TSH慢性刺激,突變型TSH受體基因或gsp基因本身並不能引起腫瘤,突變產生的病理刺激可能抑制瞭正常細胞增殖調控,但需與其他基因突變共同作用,特別是基礎腺苷環化酶活性較高的分化型甲狀腺癌,如伴有甲狀腺功能亢進的甲狀腺癌,突變型TSH受體與gsp基因在甲狀腺癌發生中的作用有待進一步探討.

(5)RB基因:RB基因屬於抑癌基因,是視網膜母細胞瘤易感基因,定位於第13號染色體的13q14區,共有27個外顯子,26個內含子,DNA長約200kb,基因編碼的磷酸化蛋白質產物Rb蛋白,分子量約110kD,調節細胞周期,抑制細胞的過度增生,Rb蛋白為非磷酸化狀態,一旦細胞進入增殖(G2,S,M期),Rb蛋白就主要以磷酸化形式存在,抑制細胞增殖,有細胞周期素D1(Cyclin D1,CD1)的參與,RB基因異常的主要變化形式為缺失,突變的RB蛋白失去瞭同核配體結合的功能,細胞對分化信號的反應受阻,導致細胞無限制的生長,機體發生腫瘤.

在甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌中,RB基因缺失或突變等異常的發生率可達54%,而甲狀腺未分化癌的RB基因缺失或突變等異常的發生率可達60%,約4～5倍.

(6)p53基因:p53基因是最重要的抑癌基因之一,在甲狀腺未分化癌中p53點突變發生率較高,現認為引起腫瘤形成或細胞轉化的p53蛋白是p53基因突變的產物,是腫瘤促進因子,它消除正常野生型p53的功能,突變型p53蛋白對腫瘤形成起重要作用,全長約20kb,由11個外顯子和10個內含子組成,轉錄成2.5kb的mRNA,編碼產物是393個氨基酸殘基組成,分子量為53kD的核磷酸蛋白p53,C-端為319～393位氨基酸殘基的堿性區,正常的p53蛋白在細胞中易水解,半衰期為20min,突變型p53蛋白半衰期為1.4～7h不等,生物學功能是G1期DNA損壞的檢查點,參與細胞生長的調控,監視和維持細胞基因組的完整性,如果DNA遭受破壞,p53蛋白累積,使細胞周期停頓於G1晚期,而不能進入S期,從而避免受損DNA的復制,同時也有足夠的時間使損壞的DNA得以修復,則p53能夠通過程序性細胞死亡或稱“細胞凋亡"(apoptosis)引發細胞自殺,除去損傷的細胞,阻止具有癌變傾向的基因突變的細胞產生,細胞受到外界環境致癌物作用時,DNA損傷不能修復,遺傳不穩定,突變積累,重排加快,促進瞭細胞向癌細胞轉變,以175,不同種類腫瘤其突變類型不同.

在甲狀腺癌中,p53基因主要改變的表現形式有點突變,p53基因異常的發生率可達25%,而甲狀腺未分化癌中p53基因改變的發生率可高達86%.

(7)p16基因: p16基因又稱多腫瘤抑制基因1(multiple tumor suppressor 1,MTS1),位於第9號染色體9p21,由2個內含子及3個外顯子組成,編碼分子量16kD的蛋白質(p16),定位於細胞核內,是作用於細胞分裂周期(cell pision cycle)的關鍵酶之一,直接參與細胞周期的調控,負調節細胞增殖及分裂,抑制細胞的生長分裂,阻止癌癥發生,抑制CDK4的催化活性,從而抑制細胞從G1進入S期,抑制細胞生長分裂,突變等導致功能缺失,則不能抑制CDK4,最終導致細胞進入惡性增殖,加速腫瘤發生.

有研究發現,甲狀腺癌細胞株中存在p16基因缺失,甲狀腺癌組織中p16蛋白的表達量明顯低於甲狀腺瘤,且p16蛋白的表達隨甲狀腺癌惡性程度的增高而下降,提示p16蛋白可作為臨床判斷甲狀腺癌預後的參考指標,甲狀腺癌中的p16基因缺失並不是經常發生的事件.

(8)nm23基因:腫瘤浸潤,包括瘤細胞從原發腫瘤脫落,進入細胞外基質,腫瘤的轉移與轉移基因激活或轉移抑制基因失活有關,是多種轉移相關基因及轉移抑制相關基因綜合作用的結果,nm23基因在高轉移腫瘤中表達降低,在低轉移細胞株中表達強度是高轉移細胞株的10倍,表明nm23編碼的產物具有抑制腫瘤轉移的功能.

人基因組中存在著兩個nm23基因,即nm23-H1,和nm23-H2,它們都定位於17q21.3,編碼由152個氨基酸所組成的17kD蛋白,nm23蛋白與核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源,nm23-H1的同源性達89%,而nm23-H2同源性則達97%,NDPK廣泛存在,它將5`NTP的磷酸基團轉移到5`NDP上使蛋白活化,它參與功能微管的聚合和G蛋白介導的信號傳導,一方面可能使微管聚合異常而引起減數分裂時紡錘體的異常,從而導致癌細胞染色體非整倍體的形成,促進腫瘤的發展,另一方面可能通過影響細胞骨架而引起細胞運動,從而參與浸潤轉移過程和發育過程,受兩個獨立的調控系統所調節,其中nm23-H1的mRNA的水平與癌細胞轉移關系更密切,目前認為,nm23雖然不一定是myc的轉錄刺激物,但至少是myc的重要調節基因,nm23可以誘導myc的表達,nm23-H1喪失有助於細胞永久生存.

有研究發現,無論是甲狀腺乳頭狀癌的發病年齡,nm23-H1免疫組化染色的強度都與之無關,但是nm23-H1的免疫活性明顯地影響甲狀腺濾泡狀癌患者的遠處轉移和生存曲線,因而認為nm23-H1可作為甲狀腺濾泡狀癌的預後因素.

(9)Fas/FasL基因:Fas/FasL基因是細胞凋亡相關基因,TNF)受體的超傢族成員,TNF是一類主要由激活的巨噬細胞產生的細胞因子,有細胞毒性,由4個部分組成:信號肽,FasL)為40kD蛋白,FasL與Fas結合可啟動死亡信號,導致細胞凋亡,為垂直於細胞膜的三維對稱結構,二者結構上的互補結合是導致Fas向細胞內傳遞死亡信號的關鍵,即體現為Fas/FasL介導的細胞凋亡.

Fas和FasL在甲狀腺癌的各個亞型中都有表達,而且明顯高於甲狀腺腺瘤和結節性甲狀腺腫,因而可能Fas和FasL基因的表達與甲狀腺癌的發生和發展有關.

(10)bcl-2基因:bcl-2基因與TNF傢族相反,Bcl-2基因能阻止細胞進入凋亡過程,目前已經發現瞭多種蛋白屬於bcl-2傢族,可以分為兩類,一類是抗凋亡的bcl-2傢族,主要有Bcl-2,主要包括Bax.

Bcl-2蛋白表達可能與甲狀腺腫瘤的發生有關,甲狀腺的良性腫瘤和惡性腫瘤中均有bcl-2的高水平表達,而正常組織表達bcl-2的量較少,隨甲狀腺癌臨床病期和浸潤程度的進展,bcl-2陽性率明顯降低,未分化癌的bcl-2陽性率明顯低於分化類型者.

(11)血管生成因子:腫瘤的生長分為無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段,血管生成是促進腫瘤生長的關鍵環節,腫瘤侵襲轉移是一復雜的多階段過程,血管生成在腫瘤發生侵襲轉移的多步驟過程中,均發揮著重要作用,如原發瘤增殖,轉移癌灶增殖,等等.

血管生成的過程涉及一系列形態學及生化學改變,與血管生成因子與血管生成抑制因子之間的調節有關,血管生成抑制因子至少有15種,血管生成因子包括血管內皮細胞生長因子(VPF/VEGF).

纖維細胞生長因子是對血管內皮細胞作用很強的促分裂劑及趨化因子,在腫瘤患者的血中bFGF可持續較高的水平,而且與甲狀腺癌的惡性程度相關,bFGF的表達不是甲狀腺癌中經常發生的事件.

(12)MMPs和FAK:在腫瘤細胞的浸潤和轉移的過程中,細胞外基質(extracellular matrix,ECM)的降解起著重要作用,MMPs)是一組鋅離子依賴性內肽酶,其中MMP-2有選擇性降解細胞間基質成分和降解基底膜的主要成分Ⅳ型膠原的作用,FAK)是整合蛋白介導的信號轉導過程中的關鍵酶,可誘發MMPs基因的表達,在正常細胞中可能起促進細胞黏附作用,抑制錨定生長的細胞生長,FAK的過度表達可使細胞超越這種生長抑制,使癌細胞失去生長抑制而不斷增生.

MMP-2與FAK的表達可能與甲狀腺乳頭狀癌相關,甲狀腺乳頭狀癌中MMP-2和FAK的陽性表達率和陽性強度明顯高於甲狀腺癌的癌旁組織中MMP-2和FAK的表達.

(13)鈉/碘同向轉運體:鈉/碘同向轉運體(Sodium iodide symporter,NIS)是跨膜糖蛋白,NIS蛋白由643個氨基酸構成,分子量70～90kDa,稍後人甲狀腺的NIS也克隆成功,如唾液腺,NIS蛋白促進碘進入甲狀腺細胞內的轉運,NIS蛋白在Graves病的甲狀腺組織中表達增高,TSH增加甲狀腺細胞表達NIS蛋白,61.6%表達NIS蛋白,而未分化癌則無NIS蛋白的表達,表明NIS表達與甲狀腺癌的分化程度成反比,發生在兒童和青少年的分化性甲狀腺癌,NIS表達高時腫瘤復發率較低,誘導甲狀腺癌組織表達NIS,可以利用放射性碘內放射治療.

(14)Pax8-PPARγ1:Pax為配對盒基因(paired-type homeobox),屬脊椎動物中含同源盒結構的基因(homeobox gene),現在已成功篩選分離到9種不同的小鼠Pax基因(Paxl-9),編碼同源盒蛋白與神經系統發育有密切關系,作為一種細胞核內受體轉錄因子的亞型的過氧化酶增殖體激活受體(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1,PPARγ1),具有調節細胞因子的產生和促上皮細胞生長等多種調節效應,甲狀腺濾泡狀癌存在Pax8基因的DNA結合功能域與PPARγ1基因的A至F功能域互相融合的染色體易位,編碼融合癌蛋白Pax8-PPARγ1,認為檢測PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助於甲狀腺濾泡狀癌的診斷,可以減少切除良性甲狀腺腫瘤以排除惡性病變的需要,雖然PPARγ1蛋白的檢出率在甲狀腺濾泡狀癌中為35%～63%,但在濾泡狀甲狀腺瘤中也有55%,因而Pax8-PPARγ1在甲狀腺濾泡狀癌中診斷中的意義仍需要進一步證實.

(15)端粒酶:在人類正常體細胞染色體的末端有染色體端粒,端粒的長度隨染色體的每一次復制,端粒縮短到一定程度,細胞就停止分裂,走向死亡,可對不斷變短的端粒起到修復作用,補充由於染色體復制造成的端粒缺失,保持端粒的完整性,延長細胞的壽命.

生物體內的端粒酶除瞭能保護染色體端粒外,也與癌癥密切相關,發生率在濾泡癌和未分化癌要高於甲狀腺乳頭狀癌,分析端粒酶活性以區分甲狀腺結節的良惡性,對甲狀腺癌的輔助診斷價值有限,又有人發現端粒酶反轉錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)的表達與甲狀腺癌有關,並與甲狀腺癌的惡性程度和浸潤程度呈正相關,術前FNAC檢測hTERT的表達對甲狀腺癌的診斷具有輔助價值,並有助於外科治療的選擇.

總之,可能由於ret或ras基因突變引起甲狀腺濾泡上皮細胞發生乳頭狀癌或濾泡狀癌的早期改變,細胞增殖周期調控機制的一個或多個環節發生的異常可能在腫瘤發展過程中起重要作用,而p53突變的發生與分化型癌向未分化癌的轉化密切相關,ret,並通過何種方式相互作用,則是有待闡明的問題.

2.病理學

根據甲狀腺癌的組織病理學特點,一般分為四種類型.

(1)乳頭狀腺癌(papillary carcinoma):是起源於甲狀腺實質的惡性腫瘤,占50%～89%,20歲或30歲前後為第1個高峰,晚年可再次出現高峰,少數為多發或雙側結節,質地較硬,邊界不規則,活動度差,多無明顯的不適感,故就診時,平均病程已達5年左右,甚至達10年以上,小的直徑可小於1cm,堅硬,有時不能觸及,常因轉移至頸淋巴結而就診,甚至在屍檢時病理切片才得以證實為甲狀腺癌,常因病程長易發生囊性變,造成吞咽困難,穿刺可抽出黃色液體,易誤診為囊腫,轉移較晚,易侵犯淋巴管,故早期多見頸淋巴結轉移,尤多見於兒童,主要位於雙側頸部淋巴結,腫大的淋巴結可多年未被發現,晚期亦可轉移至上縱隔或腋下淋巴結,腫塊穿刺及淋巴結活檢有助於診斷的確立.

鏡下腫瘤組織多呈乳頭狀結組成,乳頭大小,分支3級以上,外被以單層或多層立方形癌細胞,分佈均勻,似毛玻璃樣,為本型特點.

(2)濾泡性腺癌(follicular carcinoma):是指有濾泡分化而無乳頭狀結構特點的甲狀腺癌,其惡性程度高於乳頭狀癌,約占甲狀腺癌的20%,僅次於乳頭狀癌而居第2位,特別是40歲以上的女性,大多為實性,可以發生退行性變,包括出血,常與良性濾泡性腺瘤相似而不易區分,甚至在病理冰凍切片時,診斷亦有一定困難,呈多樣性改變,類似正常甲狀腺的組織,也可以是無濾泡和膠樣物的低分化改變,內有包膜及血管浸潤,如以嗜酸性細胞為主的,可診斷為嗜酸性細胞腺癌,為透明細胞癌,較易向周圍浸潤,屬中度惡性,主要轉移途徑是血行轉移至肺和骨.

(3)髓樣癌(medullary carcinoma):起源於甲狀腺C細胞(即濾泡旁細胞,parafficular cell),屬中度惡性腫瘤,約占甲狀腺惡性腫瘤的3%～8%,但在同一個癌巢中癌細胞形態一致,無乳頭及濾泡結構,其分類,主要來源於歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC),全美甲狀腺癌治療協作研究組(NTCTCS)和甲狀腺癌監視,傢族型約占20%,平均年齡約50歲,癌腫常為單發,多局限於一側甲狀腺,質地較硬,邊緣清楚,病程長短(數月至10多年)不一,經淋巴結轉移,常轉移的部位是頸部淋巴結,可產生壓迫癥狀及轉移性腫塊,復發轉移時可重新出現,可通過CT測定來篩選傢族成員,人們已用ret基因突變分析來診斷本病,並篩選傢族成員中的高危對象.

Girelli總結意大利1969～1986年78例甲狀腺髓樣癌的病歷資料,其結果為:年齡15～89歲,平均45歲,男女比例為1∶2.9,3例為傢族型非MEN型,3例為MEN2A型,2例為MEN2B型,死亡34例(其中4例死於與本病無關的其他疾病),22例仍存活者的術後存活時間為10～24年,存活時間長短主要與腫瘤的分期和就診治療時的年齡有密切關系,早期治療的療效良好,而異常者卻在術後不同時期內復發,血CT水平越高,復發越早,但亦有30%的病人僅有血CT升高(個別達15年之久)而無病灶復發.

(4)未分化癌(undifferentiated carcinoma):臨床上包括巨細胞癌和小細胞及其他類型的惡性程度較高的甲狀腺癌(鱗狀細胞癌,是甲狀腺腫瘤中惡性程度最高的一種,病情發展迅速,早期即發生局部淋巴結轉移,或侵犯喉返神經,氣管或食管,並常經血行轉移至肺,約占甲狀腺癌的5%,但短期內腫塊迅速增大,並迅速發生廣泛的局部浸潤,形成雙側彌漫性甲狀腺腫塊,腫塊大而硬,邊界不清,並與周圍組織粘連固定,伴有壓痛,也易經血行向遠處播散.

甲狀腺癌

甲狀腺癌癥狀

甲狀腺癌的癥狀:

多發性結節呼吸困難甲狀腺腫甲狀腺腫大進行性頸部腫塊頸部淋巴結腫大局部淋巴結腫大局部壓痛類癌綜合征冷結節

甲狀腺癌早期臨床表現不明顯,患者或傢人與醫生偶然發現頸部甲狀腺有質硬而高低不平的腫塊,多無自覺癥狀,頸部腫塊往往為非對稱性硬塊,甲狀腺結節腫塊可逐漸增大,隨吞咽上下活動,並可侵犯氣管而固定,腫塊易較早產生壓迫癥狀,如伴有聲音嘶啞,呼吸不暢,吞咽困難,或局部壓痛等壓迫癥狀,頸靜脈受壓時,可出現患側靜脈怒張與面部水腫等體征,為甲狀腺癌的特征之一,如肺轉移與骨轉移等,甚至發生病理性骨折,而以頸,應仔細檢查甲狀腺,晚期則多甲減.

1.甲狀腺乳頭狀癌

甲狀腺乳頭狀癌腫塊一般較小,發展變化較慢,但早期就可有轉移,往往首先發現的病變就可能是轉移灶,40歲以前良性腫塊比較多見,可能20～30年沒有進展,晚期50～60歲以上病人則進展較快.

甲狀腺乳頭狀癌屬低度惡性的腫瘤,是甲狀腺癌中最常見的病理類型,占成年人甲狀腺癌的60%～70%和兒童甲狀腺癌的70%,尤以兒童患者為多見,約2/3的甲狀腺乳頭狀癌的病例實際上是混合性腫瘤,在其病灶中可發現不同比例的濾泡狀癌的組分,這些病人的自然病程與乳頭狀癌相似,目前的分類標準將這部分患者歸入乳頭狀癌中.

(1)發病特點:發病高峰年齡為30～50歲,女性患者是男性患者的3倍,在外部射線所致的甲狀腺癌中,85%為乳頭狀癌,人與癌瘤並存的病程可長達數年至十數年,甚至發生肺轉移後,仍可帶瘤生存.

(2)臨床表現:甲狀腺乳頭狀癌表現為逐漸腫大的頸部腫塊,腫塊為無痛性,可能是被患者或醫師無意中發現,故就診時間通常較晚,且易誤診為良性病變,可出現不同程度的聲音嘶啞,甲狀腺乳頭狀癌的患者沒有甲狀腺功能的改變,但部分患者可出現甲亢.

頸部體檢時,特征性的表現是甲狀腺內非對稱性的腫物,質地較硬,邊緣多較模糊,腫物表面凹凸不平,則腫塊可隨吞咽活動;若腫瘤侵犯瞭氣管或周圍組織,則腫塊較為固定.

(3)轉移特點:甲狀腺乳頭狀癌發生淋巴結轉移時,多局限於甲狀腺區域,以鎖骨上,少數病例可出現腋窩淋巴結轉移,部分病例可出現甲狀腺峽部上方的哨兵淋巴結腫大,可能有約50%的患者發生區域淋巴結轉移.

少部分病例通過血行途徑轉移,主要為肺部轉移,可在肺部形成幾個腫瘤結節或使整個肺部呈現雪花狀,患者可荷瘤維持相對正常的肺功能10～30年,成為甲狀腺切除術後體內甲狀腺素的唯一來源,導致阻塞性和限制性肺病,遠處轉移還可發生在骨等處.

2.甲狀腺濾泡狀癌

濾泡癌發展也比較慢,特點是血行播散快,多有遠處轉移,可到骨組織及肺,由於其組織細胞學近似甲狀腺濾泡結構,可具有吸碘功能,因此,少數病人可表現為甲亢,吸131I率升高,晚期腫瘤發展較大時,還可引起上腔靜脈壓迫綜合征,診斷甲狀腺濾泡狀癌的可靠指標是血管和包膜侵犯,以及發生遠處轉移,可完整切除病灶的病例約為1/2～2/3.

(1)發病特點:可發生於任何年齡,但中老年人較多,發病的高峰年齡為40～60歲,已有明顯的淋巴結轉移或遠處轉移,甚至是遠處骨轉移的活檢時才得出診斷.

(2)臨床表現:大部分病人的首發表現為甲狀腺的腫物,腫物生長緩慢,腫物的質地中等,邊界不清,表面不光滑,甲狀腺的活動度較好,腫瘤侵犯甲狀腺鄰近的組織後則固定,表現為聲音嘶啞,部分患者可能以轉移癥狀,如股骨.

(3)轉移特點:由於甲狀腺濾泡狀癌較多侵犯血管,可以發生局部侵犯和經血道遠處轉移,與甲狀腺乳頭狀癌相比,發生頸部和縱隔區域的淋巴結轉移較少,約為8%～13%,其他臟器,如腦,膀胱和皮膚等也可累及,較少出現成骨性改變,可有利於口服核素碘後,通過內照射進行放射治療,甚至可過度分泌甲狀腺激素.

3.甲狀腺髓樣癌

甲狀腺C細胞起源於神經嵴,與腎上腺髓質細胞,即所謂APUD細胞(amineprecursoruptakeanddecarboxylationcell),大部分的甲狀腺髓樣癌與定位於第10號染色體q11.2的RET癌基因有關.

(1)發病特點和分型:本病惡性程度較高,可通過血道發生遠處轉移,甲狀腺髓樣癌可分為四型.

①散發型:占70%～80%,非遺傳型,傢族中無類似疾病患者,也不會遺傳給後代,無伴發其他內分泌腺病變,男女發病的比例約為2∶3,而且有該密碼子突變者的預後較差.

②傢族型:指有傢族遺傳傾向,但不伴有其他內分泌腺受累的患者,高發年齡為40～50歲,其基因突變模式與MEN2A相同.

③MEN2A:MEN即多發性內分泌腺瘤(multipleendocrineneoplasiasyndromes,MEN),其中與甲狀腺髓樣癌有關的是MEN2A和MEN2B,包括雙側甲狀腺髓樣癌或C細胞增生,故男女發病率相似,高發年齡為30～40歲,涉及RET基因第10和11外顯子的609.

④MEN2B:包括雙側甲狀腺髓樣癌,且為惡性),但很少累及甲狀旁腺,男女發病率相似,高發年齡為30～40歲,幾乎所有病例都可發現RET基因第16外顯子中的第918密碼子發生突變.

(2)臨床表現:大部分病人首診時,主要表現是甲狀腺的無痛性硬實結節,局部淋巴結腫大,有時淋巴結腫大成為首發癥狀,如伴有異源性ACTH,可產生不同的癥狀,血清降鈣素水平明顯增高,這是該病的最大特點,因而降鈣素成為診斷性標志物,超於0.6ng/ml,則應考慮C細胞增生或髓樣癌,因降鈣素對血鈣水平的調節作用遠不如甲狀旁腺激素強大,以及神經節瘤或黏膜神經瘤,即為MEN.

體檢時甲狀腺腫物堅實,邊界不清,表面不光滑,而傢族型及MEN2的患者可為雙側甲狀腺腫物,腫物活動較好,晚期侵犯瞭鄰近組織後則較為固定,如聲音嘶啞.

(3)轉移特點:甲狀腺髓樣癌的早期即侵犯甲狀腺的淋巴管,並很快向腺體外的其他部位以及頸部淋巴結轉移,也可通過血道發生遠處轉移,轉移至肺,這可能與髓樣癌缺乏包膜有關.

4.甲狀腺未分化癌

(1)發病特點:甲狀腺未分化癌為高度惡性腫瘤,占甲狀腺癌的2%～3%,也有報道認為5%～14%,發病年齡多超過65歲,年輕人則較少見,來源於濾泡細胞的甲狀腺未分化癌還可分為巨細胞,其中以巨細胞及梭形細胞為多,也可在同一病例中同時存在分化型和未分化型癌,包括濾泡性腺瘤,並有肱二頭肌的轉移癌,雖行頸淋巴結清掃及肱二頭肌切除,仍發生肺轉移而死亡.

(2)臨床表現:絕大部分患者表現為進行性頸部腫塊,約占64%～80%,而發病前並無甲狀腺腫大,腫塊硬實,且迅速增大;②甲狀腺腫大,可伴有遠處轉移;③已有多年的甲狀腺腫塊病史,但甲狀腺腫塊突然急速增大,並變得堅硬如石;④已有未經治療的DTC,在經一段時間後迅速增大,並伴有區域淋巴結腫大.

(3)轉移特點:由於甲狀腺未分化癌的惡性程度高,病情發展非常迅速,侵犯周圍的組織器官,如氣管,甚至在氣管與食管間隙形成腫塊,導致呼吸和吞咽障礙,首診時已有頸部淋巴結轉移的患者為90%,氣管受侵犯的患者為25%,通過血道已發生肺轉移的患者為50%.

5.少見的甲狀腺癌

(1)甲狀腺淋巴瘤:甲狀腺淋巴瘤的發病率低,占原發性甲狀腺腫瘤的5%以下,主要為非霍奇金淋巴瘤,男女患者比例為(2～3)∶1,除快速增大的甲狀腺腫塊外,本病常伴有明顯的局部癥狀,如聲音嘶啞,呼吸困難和吞咽困難等,非霍奇金淋巴瘤屬於網狀內皮系統生長的多中心腫瘤,所以肝,發生率從0～60%,30%～70%的患者合並HT.

(2)甲狀腺轉移癌:原發全身其他部位的惡性腫瘤可轉移至甲狀腺,如乳腺癌,包括肺癌3例,已有較明顯的原發腫瘤癥狀.

(3)甲狀腺鱗癌:甲狀腺鱗癌較罕見,約占甲狀腺惡性腫瘤的1%,在人群中的發生率約為2%～3%,主要來源於日本,也可以是甲狀腺乳頭狀癌廣泛化生,還可以來自甲狀腺舌骨管或腮裂組織,部分原發性甲狀腺鱗狀上皮癌伴有胸腺樣成分(carcinomashowingthymus-likeelement,CASTLE),來自異位胸腺或腮裂囊殘留組織,其預後較好,發病年齡多超過50歲,無明顯性別差異,較早出現侵犯和壓迫周圍器官的癥狀,即聲音嘶啞,晚期侵犯兩側葉,質地硬,固定,邊界不清,伴有氣管受壓,頸部淋巴結腫大,預後差,目前治療方法是盡量切除腫瘤加根治性手術或放射治療.

甲狀腺癌

甲狀腺癌檢查

甲狀腺癌檢查項目:

甲狀旁腺激素降鈣素纖維連接蛋白端粒酶端粒酶活性兒茶酚胺基礎代謝甲狀腺球蛋白血清鈣甲狀腺B型超聲檢查

實驗室檢查

1.生化檢查

血清生化檢查有助於甲狀腺癌的診斷及術後隨訪.

(1)甲狀腺球蛋白(thyroglobulink,TG)測定:TG值>10ng/ml為異常,如單純性甲狀腺腫,均可發現血清TG升高,故TG不能作為腫瘤標志物用於定性診斷,或雖有甲狀腺殘存,但131I治療後甲狀腺不再存在,應不再有TG,若經放射性免疫測定,發現TG升高,則表明體內可能有甲狀腺癌的復發或轉移,TG可作為較具有特異性的腫瘤標志物,用作術後的動態監測,瞭解體內是否有甲狀腺癌復發或轉移,仍有甲狀腺殘留,則檢測TG僅能作為參考,而不如前者的效用大,以免幹擾檢查結果.

(2)降鈣素測定:正常人血清和甲狀腺組織中降鈣素含量甚微,放射性免疫測定降鈣素的水平為0.1～0.2ng/ml,大多數>50ng/ml,血清降鈣素明顯升高為陽性,正常人無此反應,但降鈣素對血鈣水平的調節作用遠不如甲狀旁腺激素強大,故血清鈣水平大多正常,患者無骨質吸收的X線表現,如血清降鈣素恢復正常,說明腫瘤切除徹底;如血清降鈣素仍高,表示仍有腫瘤殘留或已發生轉移,有助於及早發現腫瘤復發,提高治療效果,增加存活率.

(3)甲狀腺功能檢測:甲狀腺癌患者都應進行甲狀腺功能檢測,包括血漿PBI,血清T3.

2.甲狀腺癌病理檢查

對於針刺檢查,可能對癌造成擴散,因而不主張廣泛采用,最好是進行開放性甲狀腺組織活檢,有利於診斷及鑒別診斷.

用細針穿刺甲狀腺腫物,抽得微量細胞後塗片,進行細胞學檢查(FNAC),一般確診率5%～79%,在B超引導下進行穿刺,可提高確診率,但快捷,有時半小時內即有結果,細胞核有包涵體時,可診斷甲狀細乳頭狀癌,可作頸淋巴結的FNAC,如發現乳頭狀癌結構可考慮甲狀腺乳頭狀癌轉移,可判斷為濾泡性腫瘤,但不能鑒別良性或惡性.

3.基因診斷

FNAC和B超檢查可以明確甲狀腺腫瘤的診斷,通過FNAC提供的細胞學證據是術前診斷甲狀腺癌的最佳辦法,FNAC的準確性依賴於訓練良好,通過檢測甲狀腺腫瘤細胞不同的基因表達,進而判斷甲狀腺腫物的良惡性成為可能.

在所有非遺傳性腫瘤中,甲狀腺癌的一級親屬患病率最高,可高達8.6%,提示甲狀腺癌的發病機制涉及某些基因的異常,或信號傳導因子的異常與某一種或幾種甲狀腺癌有關,也沒有良好的生物學標志物可供診斷或判斷預後,檢測8例甲狀腺乳頭狀癌標本時發現,8例均有24個基因的表達增高(>2倍),包括與乳頭狀癌有關的MET,也有一些以往認為與甲狀腺癌無關的基因,如CIT-ED1;表達減少的基因有8個,主要是與甲狀腺功能有關的基因(如TPO)和抑癌基因(如BCL2),並認為可用作基因診斷的候選基因是N33,尚有待進一步的研究,經針吸活檢RT-PCR(aspirationbiopsyRT-PCR,ABRP)檢測甲狀腺乳頭狀癌和未分化癌的癌胚纖維連接蛋白(oncofetalfibronectin,OnfFN)mRNA的表達,發現術前診斷的敏感性可達到96.9%,特異性達到100%,而未見於癌旁正常甲狀腺組織和其他甲狀腺病變,而且OnfFN與正常纖維連接蛋白不同,具有癌胚基團(ⅢCS基團),可見於口腔,發現甲狀腺乳頭狀癌和未分化癌的OnfFN/TG>0.1,而良性甲狀腺病和甲狀腺濾泡狀腺癌的OnfFN/Tg<0.06,可為術前較客觀準確的診斷方法.

RET原癌基因編碼跨膜酪氨酸激酶受體,RET重排形成二聚體融合基因RET/PTC,常見於放射引起的甲狀腺癌,RET重排的形式至少有15種,RET/PTC1和RET/PTC3最常見,所以檢測RET/PTC有助於甲狀腺乳頭狀癌的診斷,甲狀腺髓樣癌中存在不同的RET基因的特異性點突變,通過檢測這些點突變也有助於診斷髓樣癌.

端粒酶與細胞的永生化有關,在惡性腫瘤細胞中可檢測到端粒酶活性,但不是正常體細胞,而良性甲狀腺病變僅為14%,因而在FNAC的基礎上檢測端粒酶活性,可提高準確性.

半乳糖凝聚素-3(galectin-3)是一種與β-半乳糖苷結合的動物性凝聚素,與腫瘤的轉化,在一些人和鼠腫瘤細胞系中高表達,瘤旁組織或良性甲狀腺腫瘤則無表達,發現甲狀腺癌的細胞質和胞核同時有galectin-3陽性染色,而濾泡性腺瘤僅部分胞核有陽性染色,用於診斷乳頭狀癌的敏感性100%,特異性89.65%;診斷濾泡狀腺癌時敏感性為82.35%,而特異性為89.65%,因而認為,檢測細胞質中galectin-3的表達是術前診斷DTC的簡單,其他見於用於甲狀腺癌診斷的基因還有DPPIV(CD26).

影像學檢查

1.X線平片

(1)頸部正,巨大甲狀腺可以顯示軟組織的輪廓和鈣化陰影,呈斑片狀,密度較均勻,而惡性腫瘤的X線平片常呈雲霧狀或顆粒狀,邊界不規則,可通過頸部正側位片瞭解氣管與甲狀腺的關系,甲狀腺良性腫瘤或結節性甲狀腺腫可使氣管移位,但一般不引起狹窄;晚期甲狀腺癌浸潤氣管可引起氣管狹窄,但移位程度比較輕微.

(2)胸部及骨骼X線片:常規胸片檢查可以瞭解有無肺轉移,骨骼攝片觀察有無骨骼轉移,骨骼轉移以顱骨,主要是為溶骨性破壞,無骨膜反應,可侵犯鄰近軟組織.

2.CT掃描

在CT圖像上,甲狀腺癌表現為甲狀腺內的邊界較模糊,有時可以看到鈣化點,還可以觀察鄰近器官如氣管,以及氣管旁,常常突出於甲狀腺區以外,密度與周圍組織分界不清,還可發現有轉移灶,其中囊性變與壞死區可無強化,晚期癌轉移至肺,顱內及骨也可顯示,可對病人預後進行評價.

3.B超和彩色多普勒超聲檢查

超聲檢查對軟組織分辨力較高,其陽性率可優於X線攝影等檢查,可分辨囊實性腫物,正確率達80%～90%,甲狀腺癌結節的包膜不完整或無包膜,可呈蟹足樣改變,可有砂粒樣鈣化,多見於乳頭狀癌,較少出現囊腫的圖像,瘤內有動脈血流頻譜,可發現腫大的淋巴結,淋巴結的縱徑:橫徑<2,血流信號分佈紊亂,表現為甲狀腺包膜或頸內靜脈回聲中斷,若轉移至頸內靜脈內出現低,彩色多普勒超聲可顯示點狀或條狀的血流信號.

4.核素檢查

甲狀腺有吸碘和濃集碘的功能,放射性碘進入人體後大多數分佈在甲狀腺內,可以顯示甲狀腺形態,並可測定甲狀腺的吸碘率,但是,也有部分甲狀腺癌的攝取131I功能很差,還應采用其他方法,SPECT)診斷甲狀腺腫瘤,診斷效果有所提高,主要有兩種方法.

(1)甲狀腺靜態成像:可以顯示甲狀腺位置,以及甲狀腺內放射性分佈情況,並可顯示甲狀腺腫瘤,右葉小而左葉稍大,均應考慮甲狀腺轉移癌.

根據甲狀腺結節的功能狀況,可分為:①熱結節,圖像中結節顯像呈密集影,明顯高於正常甲狀腺組織,多數為功能自主性腺瘤,但少數亦可為癌,圖像中結節組織聚集的顯像劑接近正常甲狀腺組織,一般多為甲狀腺瘤,但少數亦可為癌,結節部位無聚集顯像劑的功能,圖像表現為結節部位的放射性分佈缺損,常見於甲狀腺癌,甲狀腺瘤等良性病變亦可顯示冷/涼結節,僅說明結節組織對131I和99mTc攝取的功能狀態,而與結節的良惡性無直接聯系,不能作為甲狀腺惡性腫瘤診斷依據.

(2)甲狀腺功能成像:甲狀腺癌組織血管增多,血流加快,因而可用99mTc作顯影劑進行甲狀腺動態顯像,對甲狀腺結節進行鑒別診斷,正常甲狀腺在16s左右開始顯像,並逐漸增強,22s左右達峰值,16s達高峰,如為甲狀腺良性腫物,甲狀腺結節在30s內不顯影.

5.甲狀腺磁共振顯像檢查(MRI)高分辨MRI檢查

更能清楚顯示甲狀腺腫瘤冠,並能清楚定位病變范圍及淋巴結轉移灶,更好地協助診斷,指導治療方法的選擇,主要是看甲狀腺癌對於鄰近肌肉組織,淋巴結等部位的侵犯,以及術後復發的評價等.

甲狀腺癌預防

1.盡量避免兒童期頭頸部X線照射.

2.保持精神愉快,防止情志內傷,是預防本病發生的重要方面.

3.針對水土因素,註意飲食調攝,經常食用海帶,實際上它也可能是某些類型甲狀腺癌的另一種誘發因素.

4.甲狀腺癌患者應吃富於營養的食物及新鮮蔬菜,避免肥膩.

5.避免應用雌激素,因它對甲狀腺癌的發生起著促進作用.

6.對甲狀腺增生性疾病及良性腫瘤應到醫院進行積極.

7.甲狀腺癌術後放,積極采用中西醫藥物預防治療是提高療效的有效方法.

8.積極鍛煉身體,提高抗病能力.