肝纖維化

肝纖維化治療

(一)治療

由於肝纖維化的並發癥隻有在疾病的終末期才會發生,因此治療的目標是減弱而不是消除肝臟對慢性損害的反應,抗纖維化治療可以部分逆轉或者減慢肝纖維化的進展.

一般認為,抗肝纖維化藥物僅對肝纖維化3期以下者有效,如已達4期,則難以產生療效,因抗肝纖維化藥物對老化的膠原纖維無作用,因此必須予以早期治療,如早期進行有效的治療,可使肝纖維化完全逆轉.

肝纖維化治療需持續多長時間尚不明確,由於肝纖維化是一個慢性過程,治療或許需持續幾年的時間,這一過程可以是間斷性的,目前研究表明肝纖維化經治療5年內可以產生明顯的肝纖維化逆轉.

理想的抗肝纖維化治療應具有以下特點:

針對肝星狀細胞(hepaticstellatecell,HSC),並有高度的特異性;對肝實質細胞及其他非實質細胞的毒性小;應能有效逆轉進展性肝纖維化,而不是僅僅阻止新的膠原的沉積.

1.肝纖維化的治療策略

(1)治療原發病,去除病因:

這是目前最有效的治療肝纖維化的方法,有眾多文獻報道瞭去除病因後,各種原因肝病所致的肝纖維化得以逆轉,在酒精性肝病患者,戒酒後肝纖維化可以獲得顯著改善,在伴有HBV或HCV感染的肝纖維化患者,經抗病毒治療有效時,也可以觀察到肝纖維化的顯著改善,其他去除病因的措施包括去除血色病患者體內鐵沉積,去除wilson`s病患者體內的銅沉積,殺滅血吸蟲,停用導致肝臟損傷的藥物等.

(2)減弱炎癥與免疫反應:

在用IFN-a治療HCV的過程中,觀察到即使患者對病毒抑制沒有反應,也可以有中等強度的抗纖維化效應,提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纖維化作用,大量的具有抗炎活性的藥物在體內或體外的實驗中均證實可以下調HSC的活化,類固醇激素在治療某些類型的肝病患者中已經應用瞭幾個世紀,尤其是在自身免疫性肝病的治療上,新的調節炎癥反應的藥物,包括TNF-a拮抗劑,環氧化酶抑制劑尚需要大規模的臨床試驗來證明其有效性.

(3)抑制肝星狀細胞的活化:

由於HSC在肝纖維化發生中的中心地位,減少靜止HSC向活化肝星狀細胞的轉變是一個頗具吸引力的方向,一個可能的途徑是減少氧應激,因氧應激可以激活HSC,尤其是在酒精性肝病,HCV感染和鐵沉積病,抗氧化劑可以減少HCV感染患者HSC的活化,在實驗性鐵沉積中可以阻斷肝纖維化的發生,抗氧化劑包括維生素E,水飛薊賓,硫腺苷甲硫氨酸等,水飛薊賓具有細胞保護和抑制Kupffer細胞活性,減少肝臟損傷的作用,硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物,具有肝臟保護作用和抗氧化特性,可以緩解酒精,膽管阻塞及CCl4所致的肝硬化.

其他抑制HSC活化的藥物有:

IFN-r在HSC培養及肝纖維化動物模型中均可以下調HSC的激活;瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表達,它可影響脂質代謝及創傷愈合,並很早就已註意到缺乏Leptin的動物較少發生肝臟損傷和纖維化,因此深入瞭解Leptin在HSC中的作用可能產生新的治療肝纖維化的策略.

(4)中和細胞反應:

活化的HSC特征包括脂質丟失,獲得收縮性,大量增殖及產生膠原等,這些特征主要是由細胞因子引起的,如血小板衍生生長因子(PDGF)和內皮素(ET),這些因子的拮抗劑,受體或細胞內信號分子都是藥物作用的靶點,某些促增殖因子,如成纖維細胞生長因子(FGF),PDGF和血管內皮生長因子(VEGF)等都屬於酪氨酸蛋白激酶受體傢族.

抑制細胞因子介導的基質合成是治療肝纖維化的主要措施,TGF-β1是最主要的促纖維化因子,TGF-β1拮抗劑,包括單克隆抗體和蛋白酶抑制劑正在進行廣泛的臨床前實驗,抑制TGF-β1的作用,不僅可以抑制基質合成,還可以加速基質的降解,其療效已在亞硝胺及膽管阻塞所造成的肝纖維化模型中得到證實,不管是蛋白酶抑制劑還是血管緊張素轉化酶抑制藥,都具有減少TGF-β1活性的作用,另一個方法是應用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)競爭性與膜表面M6P受體結合,以阻斷或減少TGF-β1與M6P受體的結合,因為TGF-β1可以結合並活化HSC膜表面的M6P受體,從而發揮促HSC作用,但由於TGF在抗腫瘤,調節免疫及抑制炎癥反應等方面的作用,長期應用TGF拮抗藥時其安全性受到密切關註.

在動物模型中,利用肝臟生長因子(hepaticgrowthfactor,HGF)作為肝臟保護藥物治療肝纖維化得到瞭令人鼓舞的結果,HGF可以促進肝細胞有絲分裂,調節肝星狀細胞的增殖,膠原合成及TGF表達,直接應用HGF或其基因治療在不同的動物模型中均可以阻止肝纖維化的進展,但其作用機制和細胞位點尚不清楚.

其他方法包括通過抑制膠原合成酶類如脯氨酸羥化酶,或者抑制膠原mRNA的翻譯等直接抑制膠原的合成.

(5)誘導肝星狀細胞凋亡:通過誘導肝星狀細胞凋亡來促進肝纖維化的恢復是治療的另一個重要策略,在實驗性肝纖維化模型中,肝星狀細胞的凋亡可使肝纖維化逆轉,相反,對凋亡的抵抗可以延長活化的肝星狀細胞的生存,對肝纖維化的進展起重要作用,膠黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星狀細胞的凋亡,從而減輕肝纖維化,已經證實組織金屬蛋白酶抑制藥(TIMP-1)與凋亡的抵抗之間存在明顯的相關性,因此抑制TIMP的活性具有雙重作用,既可以促進基質的降解,又可以誘導肝星狀細胞的凋亡.

(6)增加基質的降解:治療肝纖維化不僅要減少細胞外基質的沉積,還要使已沉積的基質降解,這有助於肝功能的恢復,TGF-β1拮抗藥通過抑制TIMP的活性,增加間質膠原酶的活性而促進基質的降解,尿激酶纖溶酶原激活物作為基質降解鏈式反應的啟動子,可以促進肝纖維化的恢復,肝細胞的再生和肝功能的復常,盡管此方法由於目前基因治療的限制,尚不能進行臨床應用,但其指明瞭肝纖維化治療的方向.

2.肝纖維化的治療應采用綜合治療,如一般治療,病因治療和抗纖維化治療等.

(1)一般治療:

肝纖維化患者往往癥狀,體征不明顯,多數人隻有勞累後的疲乏無力,食欲減退,進食後腹脹,有時有肝區隱痛,因此,應註意勞逸結合,適當減少活動,註意合理營養,戒酒,避免使用或盡可能少用一切對肝臟有害的藥物.

(2)心理治療:

肝纖維化患者大部分均存在不同程度的心理障礙,包括憂慮病情,悲觀厭世,恐懼,以為自己患有不治之癥等,這些消極的心理,對肝纖維化的預後將產生不良影響,因此,必須給予相應的心理治療,提高患者對肝纖維化的認識,告知患者肝纖維化是可以恢復的,使患者建立起戰勝疾病的信心,對於改善疾病的預後有很大幫助.

(3)飲食治療:

肝纖維化患者的飲食應遵循以下原則:

①供給足夠的蛋白質:一般每天應保證攝入100～120g蛋白質,應以優質的動植物蛋白為主,植物蛋白中以豆制品,香菇為好,動物蛋白則以雞蛋,魚類為好.

②適當限制脂肪:在肝纖維化的基礎上,攝入脂肪過多易引起脂肪肝,以每天給予50g脂肪為宜,但對脂肪的限制不宜過度,以免影響脂溶性維生素的吸收.

③增加糖的供給:肝纖維化患者每天應供給300～400g糖,並可加用蜂蜜,果汁,藕粉,山藥,芋頭等.

④供給豐富的維生素:肝纖維化患者應多進食含維生素B1的食品,如麩皮,粗糧,瘦肉等,堅持長期服用維生素C,E,它們可以增加肝臟的解毒能力,抑制肝細胞膜的脂質過氧化.

(4)病因治療:肝纖維化的進展取決於導致肝損傷的因素是否存在及肝臟病變是否繼續活動,如果消除瞭致病因素,肝臟病變活動停止,則絕大部分肝纖維化會自發恢復,基於這一認識,對肝纖維化的病因學治療,是一個不可忽視的重要環節.

對於慢性病毒性肝炎所致的肝纖維化,可給予幹擾素,核苷類似物等進行抗病毒治療;對血吸蟲引起的肝纖維化應進行徹底的驅蟲治療;對因酗酒而引起的酒精性肝纖維化,應立即戒酒;藥物引起的肝炎,停用引起肝臟損傷的藥物;對於血色病,Wilson病,應給予驅鐵,銅治療,促進有害毒物從體內排出;對膽道閉鎖引起的肝纖維化,可行手術治療,使膽道再通.

(5)抗纖維化治療:

①馬洛替酯:作用於肝細胞,促進RNA合成,抑制肝臟的炎癥反應,減少炎癥細胞分泌促膠原合成的細胞因子,從而抑制膠原蛋白的合成,使血清總蛋白,白蛋白上升,不良反應主要有皮疹,瘙癢,食欲不振,惡心,嘔吐,腹痛,腹瀉,口幹,頭痛,偶見紅,白細胞減少,嗜酸性細胞增多,轉氨酶升高.

②幹擾素:幹擾素具有廣譜抗病毒,抗腫瘤及免疫調節作用,分為α,β,γ三型,目前認為α,γ具有明顯的抗肝纖維化作用,幹擾素α可以使慢性肝炎患者肝臟組織中的Ⅰ型膠原mRNA及TGF-βmRNA表達降低,使肝纖維化減輕,幹擾素γ能抑制肝星狀細胞的激活,增殖,降低Ⅲ型前膠原肽(P-Ⅲ-P),Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白的表達,不良反應常見有發熱,大藥量可致可逆性血細胞減少,以白細胞和血小板減少為主,紅細胞減少較少,偶見過敏反應,肝腎功能障礙及註射部位疼痛,紅腫等.

③秋水仙堿:秋水仙堿為傳統的抗痛風藥物,可以抑制微管蛋白聚合,幹擾細胞的膠原分泌;刺激膠原酶的活性,增加膠原的降解;作用於巨噬細胞,抑制其細胞因子,生長因子的釋放,常見不良反應為惡心,嘔吐,食欲降低,腹瀉,便秘和腹脹,有時可出現腸麻痹和水樣便,長期應用時對骨髓有抑制作用,出現白細胞,血小板減少和貧血,亦可出現神經系統損害,表現為外周神經炎,手指麻木,關節痛等,該藥刺激性較大,註射時防止漏出血管外,萬一漏出,應皮下註射美司坦(半胱氨酸甲酯,0.5g溶於10ml生理鹽水中)以稀釋之.

④硫酸鋅制藥:可以抑制脯氨酸羥化酶的活性,從而抑制膠原的合成.

⑤D青黴胺:D青黴胺是銅離子螯合藥,可以抑制賴氨酰氧化酶的活性,從而抑制膠原的交聯,促進膠原的降解,不良反應輕微,可長期服用,偶有皮疹,味覺障礙,白細胞和血小板減少,蛋白尿等.

(6)拉米夫定(賀普丁):是一種用於抑制乙型肝炎病毒復制的核苷類似物,目前主要用於抑制乙型肝炎病毒的復制,在使用過程中發現拉米夫定可以減輕肝臟炎癥壞死反應,改善肝纖維化,延遲肝硬化進展.

(7)中藥治療:

①丹參:丹參能降低肝內Ⅰ,Ⅲ型膠原mRNA的表達水平,抑制膠原的沉積,丹參不僅能預防實驗性肝纖維化的發生,還能促使已經形成的膠原纖維降解,此外,現有許多丹參口服制藥,可參照使用,一般無明顯的副作用,少數有口幹,咽幹,心悸,惡心,嘔吐等,長期服用可以發生腹痛,食欲減退,宜停藥觀察,也可發生過敏反應,表現為皮膚瘙癢,皮疹,蕁麻疹,有出血傾向者慎用.

②桃仁:桃仁能破血行瘀,其提取物苦杏仁甙能夠增加肝臟血流量,提高膠原酶活性,促進肝臟內膠原的降解,主要用於血吸蟲性肝纖維化的治療,副作用主要來自於苦杏仁甙代謝產生的氫氰酸,可出現中樞神經系統和呼吸系統的抑制,甚至危及生命.

③冬蟲夏草:主要功能是補虛損,益精氣,與桃仁等合用可以起到扶正祛瘀之功效,副作用較少,但大藥量可引起中毒,表現為呼吸深慢,最後可因呼吸抑制而死亡.

④粉防己堿(漢防己甲素):主要作用於鈣離子通道,影響鈣離子的跨膜轉運及其在細胞內的分佈,副作用:小藥量有中樞興奮作用,可致呼吸興奮,反射亢進;中毒藥量可導致驚厥,四肢麻痹,並可因呼吸系統抑制而死亡;對心臟有抑制作用,可使心率變慢,血壓下降;消化系統常見惡心,嘔吐,中毒藥量時對肝臟有毒性作用;對腎臟小藥量呈刺激作用,使尿量增加,中毒藥量可以使腎小球壞死,甚至發生腎功能衰竭.

⑤當歸:可以有效預防及治療門脈高壓癥,顯著抑制成纖維細胞增生,抑制膠原沉積,但不能使膠原降解,常規藥量很少引起副作用,有服藥後引起腹痛的報道,停藥後可緩解,當歸有興奮子宮的作用,婦女月經過多者慎用,孕婦忌用.

⑥黃芪:黃芪可以減少膠原在肝臟內的沉積,可抑制肝細胞的變性壞死,促進肝細胞的再生,調節機體免疫力,用法為黃芪註射液,黃芪臨床應用安全,偶有引起過敏反應的報道.

⑦甘草:主要成分是甘草及其代謝產物甘草次酸,可以抑制肝星狀細胞增殖,下調Ⅰ,Ⅲ型膠原mRNA的表達,減少膠原沉積,廣泛應用於各種肝病,有改善癥狀,降低轉氨酶之功效,最重要的副作用是休克及假性醛固酮增多癥,也可見過敏反應,對本藥有過敏史及低鉀血癥患者禁用.

⑧苦參:主要成分是苦參堿,氧化苦參堿,具有抗病毒,調節免疫功能,對Kupffer細胞分泌ILl,IL-6及TNF-a有明顯抑制作用.

強肝膠囊:由丹參,黃芪,當歸,白芍,鬱金,黨參等16味中藥組成,具有保護肝細胞,促進肝細胞再生,恢復肝功能的作用.

大黃蔗蟲丸:由熟大黃,土鱉,桃仁,水蛭,苦杏仁,黃芩,白芍等組成,以活血化瘀為主要功能,可以改善微循環,增強吞噬細胞功能,促進炎癥消退.

復方鱉甲軟肝片:由鱉甲,赤芍,三七及冬蟲夏草等11味中藥組成,有軟堅散結,化瘀解毒,益氣養陰之功效,實驗研究證明其能抑制肝星狀細胞的活化與增殖,阻斷其合成膠原蛋白及其他基質蛋白,增強膠原酶的活性.

上述為臨床上常用的中藥制藥,此外,尚有其他許多中藥品種和制藥,可以在日常診療中予以選用,在此不一一詳述.

(8)基因治療:有作者報道,用反義寡核苷酸(ASO)DNA,以乏涎黏蛋白多聚氨酸為載體,導向作用於3T3AsGR細胞,可以抑制Ⅰ型前膠原mRNA的表達,但基因治療距離臨床應用尚遠.

(二)預後

早期肝纖維化是可逆的,而肝硬化則基本為不可逆,因此,早期肝纖維化的防治研究具有特別重要的意義,目前的研究證實,在肝纖維化形成過程中HSC的激活和增生在肝纖維化的發生過程中起主要作用,其中HSC表型的激活是肝纖維化形成過程的關鍵,激活的HSC是肝纖維化時ECM成分的主要來源,同時在調節ECM的降解中起關鍵作用,來源於肝細胞,庫普弗細胞,肝竇內皮細胞及血小板的TGF-β,PDGF,HGF,PAF等致纖維化介質,通過誘導HSC的激活和增殖,在肝纖維化形成中起促進作用,其中TGF-β,PDGF的作用特別受關註,以HSC為靶向的肝纖維化防治研究雖然已取得瞭很多進展,但目前大多數藥物的研究仍處於動物實驗階段,如何應用於臨床,將基礎研究與臨床應用相結合,研制出療效確定,安全性高,副作用小,服用簡便的抗肝纖維化藥物是我們目前工作的重點.

肝纖維化飲食

適宜食物:(以下資料僅供參考,詳細情況詢問醫生)

含鋅、鎂豐富的食物,瘦豬肉、牛肉、蛋類、魚類等含鋅量較多的食物.多食用綠葉蔬菜、豌豆、乳制品和谷類等食物,大量的維生素C,吃水果時應剝皮或榨成汁飲用.對肝臟有保健作用的食物如桂圓、栗子、豬肝、鯽魚、黑米、枸杞、菌類等.

不適宜食物:少吃油膩、油炸、醃制品、發黴的食物及含有人工色素、人工添加劑的食物.禁酒,香腸、臘肉,動物脂肪,粗糙食物.

食療方:

1、鬱李仁粥

取鬱李仁10～15克,粳米50克.先將鬱李仁搗爛,加水500毫升,煎至400毫升,過濾取汁,入粳米常法煮粥,每日早晚溫熱服食.

2、山藥桂圓燉甲魚

取山藥片30克,桂圓肉15克,甲魚1隻(約500克).將甲魚殺死,洗凈去雜腸,與山藥、桂圓共入鍋,加水1000毫升,清燉至爛熟,每日早晚溫熱服食.

3、清蒸枸杞圓魚

取圓魚1隻(約500～700克),枸杞子30克,水口蘑10克,輔料(精鹽、味精、蔥段、薑片、料酒、清湯)適量.將圓魚去雜腸洗凈切塊,在沸水中氽過,與枸杞子、水口蘑和輔料一起上籠清蒸至爛熟.隔日1次,食肉喝湯.

4、當歸燉母雞

取當歸、黨參各15克,母雞1隻(約1000克),蔥、薑、料酒、鹽各適量.將母雞洗凈,當歸、黨參放入雞腹內,置沙鍋內,加水入調料.沙鍋置旺火上煮沸後,改用文火煨至爛,吃肉飲湯.

5、冬瓜鯉魚湯

取冬瓜150克,鯉魚1條.將鯉魚洗凈,冬瓜洗凈切塊,共入鍋中加水煮,吃肉喝湯.

6、橘餅雞蛋湯

取橘餅30克,雞蛋2隻,鮮田基黃250克(幹品100克).將前3味加水共煮,至蛋熟去殼再煮片刻,喝湯食蛋及橘餅,每日1次,連服10天.8.枸杞大棗雞蛋湯取枸杞子15克,大棗8枚,雞蛋2隻.前3味共煮湯,蛋熟去殼再煮片刻,調味,飲湯食蛋,隔日1次,連服2周.

肝纖維化並發癥

易並發感染性(慢性乙型,丙型和丁型病毒性肝炎,血吸蟲病等),先天性代謝缺陷(肝豆狀核變性,血色病,α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等)及化學毒物性(慢性酒精性肝病,慢性藥物性肝病)及自身免疫性肝炎,原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎等.