瘧疾

瘧疾

瘧疾百科

瘧疾(Malaria)是瘧原蟲寄生於人體所引起的傳染病.經瘧蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液而感染.不同的瘧原蟲分別引起間日瘧、三日瘧、惡性瘧及卵圓瘧.本病主要表現為周期性規律發作,全身發冷、發熱、多汗,長期多次發作後,可引起貧血和脾腫大.兒童發病率高,大都於夏秋季節流行.瘧疾流行於102個國傢和地區,特別是在非洲、東南亞和中、南美洲的一些國傢,惡性瘧死亡率極高.

瘧疾

瘧疾病因

流行病學

1、傳染源 瘧疾患者和帶瘧原蟲者.

2、傳播途徑 瘧疾的傳播媒介為按蚊,經蚊蟲叮咬皮膚為主要傳播途徑,極少數病例可因數帶瘧原蟲的血液後而發病, 傳播瘧疾最重要的是中華按蚊,為平原區間日瘧傳播的主要媒介,在山區傳播瘧疾以微小按蚊為主,在丘陵地區則以雷氏按蚊嗜人血亞種為重要媒介,在海南島山林地區發現其傳瘧媒介為大劣按蚊.

3、人群易感性 人群對瘧疾普遍易感,感染後雖有一定的免疫力,但不持久,各型瘧疾之間亦無交叉免疫性,經反復多次感染後,再感染時癥狀可較輕,甚至無癥狀,而一般非流行區來的外來人員常較易感染,且癥狀較重4、流行特征 瘧疾主要流行在熱帶和亞熱帶,其次為溫帶,這主要因為本病流行於生態環境與媒介因素關系密切,流行區以間日瘧最廣,惡性瘧主要流行於熱帶,亦最嚴重,三日瘧及卵形瘧相對少見,我國除雲南和兩省為間日瘧及惡性瘧混合流行外,主要以間日瘧流行為主,發病以夏秋季節較多,在熱帶擠壓社帶則不受季節限制.

(一)發病原因瘧原蟲在分類學上屬於血孢子蟲目,瘧原蟲科,瘧原蟲屬(plasmodium),寄生於人體的有四種瘧原蟲,分別引起間日瘧,惡性瘧,三日瘧和卵形瘧,我國雖然四種瘧原蟲都存在,但主要是間日瘧原蟲(plasmodium vivax)和惡性瘧原蟲(plasmodium falciparum),三日瘧原蟲(plasmodium malaria)少見,卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)僅發現幾例.

1.形態 在紅細胞內發現瘧原蟲是確診瘧疾和蟲種鑒別的重要依據,瘧原蟲在紅細胞內寄生期稱為紅內期,這一階段隨著蟲體生長,發育,繁殖時期的不同,其形態變化很大(多形性),一般可分為三個主要發育期,即滋養體期,裂殖體期和配子體期,用光學顯微鏡觀察瘧原蟲形態時,須將薄血膜塗片用瑞氏或姬氏液染色,染色後的瘧原蟲核為紫紅色,胞質為藍色,瘧色素不受染色的影響仍為棕褐色,①滋養體期(trophozoite):為瘧原蟲在細胞內最早出現的攝食和生長的階段,按其發育的先後又有早期滋養體和晚期滋養體之分,早期滋養體的胞質較少呈纖細的環狀,中間為空泡,頗似戒指的指環,細胞核較小,位於環的一側,頗似戒指上的寶石,故此時也稱環狀體(signet ring),以後蟲體明顯發育增大,有時伸出偽足,胞核亦增大,胞質中開始出現消化分解血紅蛋白後的最終產物瘧色素顆粒(malarial pigments),被感染的紅細胞形態又發生變化,並可出現不同形態的小點,此時稱為晚期滋養體(亦稱大滋養體),②裂殖體期:晚期滋養體發育成熟後蟲體外形變圓,胞質內空泡消失,核開始分裂,稱為裂殖體前期或未成熟裂殖體,裂殖體前期的核繼續分裂,胞質隨之也分裂,瘧色素漸趨集中,最後分裂的每一小部分細胞質包繞一個細胞核,形成許多小的個體,稱為裂殖子(merozoite),這種含有裂殖子的蟲體稱為裂殖體或成熟裂殖體,③配子體期(gametocyte):瘧原蟲在紅細胞內經過數代裂體增殖後,部分裂殖子進入紅細胞後不再進行裂體增殖,核增大,胞質增多,最後發育為圓形,橢圓形或新月形的個體,稱為配子體,配子體有雌雄(或大小)之分,蟲體較大,胞質致密,瘧色素多而粗大,核致密而偏於蟲體一側者為雌配子體(大配子體);疏松而位於蟲體中央者為雄配子體(小配子體),寄生於人體紅細胞內四種瘧原蟲的形態蟲體較小,胞質稀薄,瘧色素少而細小,核鑒別見表1.

2.生活史 寄生於人體的四種瘧原蟲,其生活史過程大致相同,都需經過無性生殖與有性生殖兩個世代,均分為紅細胞外期,紅細胞內期和孢子增殖期三個階段,都需要人和按蚊兩個宿主,在人體內先進入肝細胞發育(紅細胞外期),後在紅細胞內進行裂體增殖而大量繁殖(紅細胞內期),最後分化出配子體,完成無性生殖,開始瞭有性生殖的初期發育,在按蚊體內進行配子生殖和孢子增殖的有性生殖發育(孢子增殖期),無性生殖在人體內完成,有性生殖在蚊體完成,故人為瘧原蟲的中間宿主,蚊為其終末宿主.

(二)發病機制瘧原蟲生活史的致病階段主要是紅細胞內期,瘧疾的一切臨床癥狀和體征,包括典型瘧疾周期性發作,繼發貧血及脾大,嚴重者還可引起的兇險型瘧疾,瘧性腎病,黑尿熱等,均由紅內期裂體增殖的瘧原蟲及其引起的病理生理改變所致,紅細胞外期對肝細胞雖有損害,但無明顯臨床癥狀,然而它與瘧疾的潛伏期及復發有關,從瘧疾發病的整個過程來看,蚊唾液腺中的子孢子侵入人體後到臨床發作前,都要經過一段潛伏期,繼之臨床發作;若未經徹底治療,則經過或長或短的潛隱期(latent period)又出現再燃或復發.

1.潛伏期 由瘧原蟲侵入人體到出現瘧疾發作時止為潛伏期,如瘧疾系蚊蟲傳播引起,則潛伏期包括紅外期發育的時間和紅內期瘧原蟲裂體增殖達到一定數量的時間;若因輸血等方式直接把紅內期瘧原蟲註入人體引起,其潛伏期僅為紅內期瘧原蟲增殖到一定數量的時間.

2.瘧疾發作,再燃與復發 瘧疾的一次典型發作為發冷,發熱,出汗三個連續階段,全過程大約為8～10h,在發作之後患者體溫恢復正常轉為間歇期,瘧疾發作與紅內期瘧原蟲裂體增殖周期有關,同時與紅內期瘧原蟲的數量也有一定的關系,發作的動因是由於紅細胞被裂殖體脹破後,裂殖子,原蟲代謝產物,殘餘和變性的血紅蛋白以及紅細胞碎片等,一起進入血流,這些物質一部分被巨噬細胞吞噬,刺激巨噬細胞產生內源性致熱原,後者與瘧原蟲代謝產物共同作用於下丘腦的體溫調節中樞,通過神經系統的調節機制而引起寒戰,發熱,待血內刺激物被清除後,體溫開始恢復正常,典型的發作間隔與瘧原蟲紅內期裂殖周期相吻合,隨著瘧疾發作次數增多,人體對原蟲產生瞭免疫力,或經不徹底的治療,大部分紅內期瘧原蟲被消滅,不再出現臨床癥狀,但經過幾周或幾個月,在無再感染的情況下,殘存的瘧原蟲可能由於某種原因(如抗原變異等)逃避免疫作用及機體一般抵抗力和特異性免疫力下降,重新大量繁殖引起再次發作,稱再燃(recrudescence),瘧疾初發後紅內期瘧原蟲已被人體免疫力或殺裂殖體藥物徹底肅清,但由於紅外期的瘧原蟲,即肝細胞內遲發型子孢子的存在,待其休眠結束,開始裂體增殖產生的裂殖子重新侵入紅細胞後大量繁殖,再次引起原蟲血癥致瘧疾發作,稱之為復發(relapse),復發時由於機體已有一定的免疫力,癥狀一般較初發時輕,發作次數也較少.

3.貧血和肝脾大(1)貧血:瘧疾反復發作後,紅細胞數量迅速下降,血紅蛋白降低,引起不同程度貧血,惡性瘧的貧血更為嚴重,因為惡性瘧原蟲侵犯各種紅細胞,繁殖數量大,破壞紅細胞較嚴重,瘧疾發作次數越多,病程越長,貧血越重.

(2)肝脾大:瘧疾患者可出現肝大,在小兒患惡性瘧時尤為顯著,脾大是瘧疾患者早期出現並有顯著特點的體征,初發患者在發作3～4天後開始出現脾腫,原因是充血及巨噬細胞大量增生.

(3)瘧疾腎病綜合征:瘧疾在發作過程中可以並發腎小球腎炎急性腎衰竭或腎病綜合征,一般認為屬免疫病理現象,為第Ⅲ型變態反應,瘧疾急性期引起的腎病是一時性的可逆性病變,經抗瘧治療可痊愈,長期未愈的部分患者,可出現腎病綜合征,瘧疾腎病以惡性瘧和三日瘧患者較常見.

(4)兇險型瘧疾:是指血液中查見惡性瘧原蟲又排除瞭其他疾病的可能性而具備下列表現之一:超高原蟲血癥(外周血液中惡性瘧原蟲無性體的感染率>5%);持續6h以上昏迷或其他意識方面的障礙;重癥貧血(血紅蛋白<71g/L);黃疸;水,電解質或酸堿平衡失調;腎衰竭(24h尿量少於400ml);高熱或有其他夾雜癥者,兇險型瘧疾一般發生在惡性瘧暴發流行時期,或在無免疫力的人群中,此型患者開始發病多與一般病例無異,但發作一,二次後突然病情轉重,癥狀錯綜復雜,變化無常,病情發展快而險惡,病死率高,兇險型瘧疾臨床表現80%以上見於惡性瘧患者,按臨床癥狀劃分為腦型,超高熱型,厥冷型,胃腸型等,其中以腦型瘧居多.

瘧疾

瘧疾癥狀

1.一般癥狀四種人體瘧疾典型的臨床發作大體相似,可分為前驅期,發冷(寒戰)期,發熱期,出汗期和間歇期.

(1)前驅期:患者有疲乏,頭痛,不適,厭食,畏寒和低熱,此期相當於肝細胞內的瘧原蟲(裂殖體)發育成熟裂殖子釋入血流,但因周圍血內的原蟲密度太低,鏡檢多為陰性.

(2)發冷期或寒戰期:持續數分鐘至1h,常伴頭痛,惡心和嘔吐,此時體溫多已超過38℃,鏡檢瘧原蟲時,大部分為裂殖體和環狀體.

(3)發熱期:一般持續3～4h,頭痛加劇,體溫高者可超過40℃,多次復發的病人,可隻定時出現微寒和低熱,或頭暈,頭痛,肌肉關節酸痛和三叉神經痛而無明顯的高熱,發熱期所見的原蟲以小滋養體為主.

(4)出汗期:可微汗至大汗淋漓,在此期內體溫迅速恢復正常,上述各種癥狀逐漸消失.

(5)間歇期:系指前後兩次發作的間隔時間,時間長短取決於蟲種和免疫力,就典型者的間歇期而言,惡性瘧病例很不規則,短僅數小時,長達24～48h,間日瘧和卵形瘧約為48h,三日瘧為72h,鏡檢所見原蟲除惡性瘧外,以大滋養體為主.

(6)潛隱期和復發:間日瘧和卵形瘧還有潛隱期和復發;惡性瘧和三日瘧隻有復燃,沒有復發,初發與復發以及前後兩次復發間隔的時間,分別稱為第1和第2潛隱期,未經足量高效血內裂殖體殺滅藥治療後所見的類似情況,統稱復燃,各種瘧疾的臨床表現如下,①間日瘧:間日瘧多有前驅期,臨床急性發作以體溫超過38℃為準,發熱始於中午前後和晚上9點以前,偶見於深夜,開始一,二次癥狀較輕,熱度較低,隨後日益加重,間日瘧發作中常見單純皰疹,多見於口唇周圍,也可延及鼻和兩耳,偶見於肛門周圍和外陰部,間日瘧預後良好,早年有良性瘧之稱;②惡性瘧:潛伏期6～27天,平均11天,多突然發病,無寒戰,僅有畏寒感,高熱者多見,常伴有頭痛,全身酸痛,惡心,嘔吐,貧血等,出汗期不明顯,熱型復雜,有的像間日瘧,隔天發作1次,與48h為一惡性瘧紅內期裂體增殖周期相符;有的每天發熱,熱型呈間歇型,弛張型或不規則型;有的持續高熱,發熱期往往長達20～36h;前後兩次發作的間歇期極短,致使體溫曲線呈“M"型,惡性瘧用高效裂殖體殺滅藥足量治療後,即可根治,若能及時治療,多數病例預後良好;③卵形癥:臨床癥狀與間日瘧相似,多數在下午5點以後或晚上發作,癥狀較輕,無明顯寒戰,發作次數一般在6次以內,易自愈,遠期復發少,常見無癥狀的帶蟲者,半數以上病例一開始就呈典型的間日熱型,熱度較低;④三日瘧:潛伏期18～35天,平均28天,通常無前驅期,發作前3～4天有疲倦,肌肉關節酸痛,寒冷感及頭痛,往往不易覺察而被忽視,多在午後發病,亦可見於中午時分,發冷,發熱和出汗三個時期較明顯,因退熱太快,有虛脫的可能,由於三日瘧原蟲的發育同步性較強,每72h為一發作周期亦較規則,三日瘧無復發,足量氯喹和奎寧均能予以根治.

2.兇險型瘧疾主要見於惡性瘧,其他三種瘧疾極少見到兇險型.

(1)腦型:多見於無免疫力而又未及時治療者,臨床上分為嗜睡,昏睡和昏迷三級.

(2)超高熱型:以起病較急,體溫迅速上升至41℃以上並持續不退為特點.

(3)厥冷型:病人軟弱無力,皮膚濕冷,蒼白或輕度發紺,可有陣發性上腹劇痛,常伴有頑固性嘔吐或水樣便,很快虛脫以至昏迷,多因循環衰竭而死亡.

(4)胃腸型:有明顯腹痛,腹瀉和裡急後重感,本型是兇險型中預後較好,病死率較低一型.

瘧疾

瘧疾檢查

1.血中病原體檢查人體四種瘧原蟲隻有惡性瘧一種在周圍血內僅見環狀體和配子體,且在發作期檢出機會較多,發作間歇期多數原蟲進入內臟毛細血管,如當時配子體尚未出現,則血檢可能暫呈陰性,因此惡性瘧在發作期間查血最為適宜;其餘三種瘧疾的血檢不受時間限制,無論在發作期及間歇期均可見到原蟲,臨床上酷似瘧疾,血檢原蟲陰性者,應堅持一天查血2次,連續幾天,細致地按規定檢查厚血膜,其功率高於薄血膜很多倍,凡是瘧疾,最終定能在周圍血中查到瘧原蟲,從患者耳垂或指尖刺取血液塗片,染色,鏡檢,迄今仍是最可靠的確診瘧疾方法,如發現紅內期瘧原蟲即可確診.

鑒於鏡檢法的準確性受到血中原蟲密度,制片和染色技術,服藥後原蟲變形或密度下降以及鏡檢經驗等因素的影響,近年來對傳統的血檢法有瞭一些改進,其一為BectonDickinson公司QBC法(quantitativebuffycoat),用含有抗凝劑和吖啶橙的毛細管,取病人60μl血,加一個浮器,離心後,瘧原蟲濃集在紅細胞上層和白細胞下層,由於管中央有浮器存在,把上述兩層細胞和瘧原蟲推向管壁,可以直接在熒光顯微鏡下檢查發熒光的瘧原蟲,此法有濃縮作用,可提高敏感度,不需要染色,節省瞭時間,其二是0.5%～1.0%皂素溶液代替普通水溶血,然後以吉氏液染色後鏡檢,優點是以皂素處理過的厚血膜底板清晰,無紅細胞殘骸和血小板幹擾,有助於瘧原蟲檢出.

2.免疫學檢測

①檢測瘧原蟲抗原;可查出原蟲血癥者,故對臨床診斷為現癥病人以及從人群中查傳染源,考核療效均可使用,主要方法有瓊脂糖擴散試驗,對流免疫電泳,酶聯免疫吸附試驗,直接熒光或酶免疫染色法等;

②檢測瘧原蟲抗體:可用於流行病學調查,追溯傳染源;借助測定流行區人群抗體水平的高低,來推斷瘧疾的流行趨勢;過篩供血者以預防瘧疾輸血感染,以及考核抗瘧措施的效果等,此外對多次發作又未查明原因者,檢測瘧疾抗體有助於診斷,檢測抗體的方法較常用的有間接熒光抗體試驗,間接血凝試驗,酶聯免疫吸附試驗等.

3.核酸探針檢測目前國內外已有幾種不同的核酸探針用於瘧原蟲的檢測,由於其獨特的高特異性,敏感性可高於鏡檢,認為核酸探針技術非常有希望替代常規的顯微鏡檢查,且可在短時間內成批處理大量樣本,已被認為可以定量及估算瘧原蟲血癥水平,是瘧疾流行病學調查及評價抗瘧措施效果很有潛力的診斷工具,目前大量生產核酸探針和大規模現場使用尚存在一些技術問題須解決.

4.PCR檢測目前公認,在各種瘧疾檢測方法中,PCR方法的敏感性和特異性是最高的,為進一步提高PCR技術的敏感性和特異性,以及便於在實際工作中推廣,在此基礎上,又進行瞭巢式PCR(nestedPCR),PCR-ELISA等方法的研究,除能夠直接檢測抗凝血樣中的瘧原蟲外,PCR檢測濾紙幹血滴上的瘧原蟲技術也已成熟,從而便於以PCR技術監測邊遠地區的瘧疾,由於它對實驗技術和條件的要求較高,從而限制瞭其在現場的應用,就目前多數瘧區的條件,現場采血後,尚要回到具有較好條件的實驗室做進一步的分析處理.

5.Dipstick方法目前,世界衛生組織推薦應用Dipstick方法,其原理是利用惡性瘧原蟲能夠合成,分泌一種穩定的水溶性抗原-富組蛋白Ⅱ(histidinerichproteinⅡ,HRPⅡ),以其制備的單克隆抗體滴於免疫層析條上,經過吸附,洗滌與顯色,檢測血中富組蛋白Ⅱ的存在,據國外比較Dipstick及其他幾種方法的報道,Dipstick方法診斷瘧疾的敏感性(84.2%～93.9%)和特異性(81.1%～99.5%)均較高;且具有操作簡便,快速穩定,易學的特點,適用於鏡檢或實驗室技術質量難以保證,及待確定瘧疾的流行范圍,瘧疾呈低度傳播,需避免藥物濫用以減少抗性發展的地區,必須指出的是,應用Dipstick方法也有一定的局限性,用此法難以檢出尚處於潛伏期或血中僅含有成熟配子體的惡性瘧原蟲.

瘧疾預防

1.控制傳染源健全疫情報告,根治瘧疾現癥患者及帶瘧原蟲者.

2.切斷傳播途徑主要是消滅按蚊,防止被按蚊叮咬,清除按蚊幼蟲孳生場所及使用殺蟲藥物,個人防護可應用驅避劑或蚊帳等,避免被蚊蟲叮咬.

3.提高人群抗病力瘧疾疫苗接種有可能降低本病的發病率和病死率,但由於瘧原蟲抗原的多樣性,給疫苗研制帶來較大困難,目前研制的主要是子孢子蛋白和基因疫苗,尚未能供現場應用.

瘧疾疫苗,艾滋病疫苗與結核病疫苗已成為全球優先發展的三大疫苗,我國自主研制的“重組瘧疾疫苗"已獲得國傢藥品監督局及世界衛生組織的批準,進入臨床試驗.

化學藥物預防是目前較常應用的措施,對高瘧區的健康人群及外來人群可酌情選用,常用氯喹,口服0.3g/次,1次/周,在耐氯喹瘧疾流行區,可用甲氟喹0.25g/次,1次/周,亦可選用乙胺嘧啶25mg/次,或多西環素0.2g/次,1次/周.

提富樂喹(tafenoquine)是一種8-氨喹類抗瘧藥,曾在加納用安慰劑對G6PD正常的人和非妊娠婦女做過預防惡性瘧的隨機,雙盲研究,結果顯示在用藥的13周內,每周口服25mg組的預防效果為32%,50mg組為84%,100mg組為87%,200mg組為86%,不良反應少而輕,認為是一種較好的惡性瘧預防用藥.

目前正廣泛用於臨床病例治療的青蒿琥酯不宜用作瘧疾預防藥物,以免瘧原蟲對它產生耐藥性,從而縮短其臨床應用周期.