先天性膽道閉鎖

先天性膽道閉鎖

先天性膽道閉鎖百科

膽道閉鎖(biliaryatresia,BA)是新生兒期一種少見的嚴重黃疸性疾病,但卻是新生兒梗阻性黃疸時需要外科處理的主要問題.膽道閉鎖並非少見疾病,至少占有新生兒長期阻塞性黃疸的半數病例,其發病率約為1∶8000～1∶14000個存活出生嬰兒,但地區和種族有較大差異,以亞洲報道的病例為多,東方民族的發病率高4～5倍,男女之比為1∶2.

先天性膽道閉鎖

先天性膽道閉鎖病因

病毒感染(50%):

病因尚無明確結論.病理檢查發現肝臟組織呈炎癥性變化,肝門及膽管周圍有炎癥細胞浸潤,肝小葉發生微小膿灶或局限性壞死,膽管閉塞處肉芽組織形成,通過對肝外膽道閉鎖和新生肝炎的對比病理研究,發現兩者肝組織病變相似,僅程度不同,肝外膽道閉鎖以膽管膽栓和炎癥病變表現為主,而嬰兒肝炎肝細胞壞死表現更突出,因此現在認為膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過程相似的獲得性疾病.

出生後所見的膽道閉鎖是炎癥過程的終末階段和結局,炎癥破壞致使膽管纖維瘢痕化並且閉塞,引起炎癥的病因以病毒感染為主,如乙肝病毒,巨細胞病毒等,也可能是風疹病毒,甲型肝炎病毒或皰疹病毒.

先天性因素(20%):

有學者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發生的先天性因素.早期認為該病為先天性膽管發育異常,與胚胎期第4～10周膽管系統發育停頓或紊亂有關,然而,對大量流產或早產兒膽道系統的解剖卻並未發現過膽道閉鎖,相反近年研究有更多證據支持此病為後天形成,部分病兒出生時有正常黃色大便,數周後才出現灰白色大便及黃疸,也提示這些病兒膽道梗阻出生後才發生.

本病的病因雖多,但最終結果是膽汁排泄通路梗阻,出現阻塞性黃疸,近期研究表明,肝內,外膽道的發育為兩個來源,從而可以解釋膽道閉鎖者膽囊以下管道可以通暢,而肝膽管以上管腔纖維化致閉鎖的情況.

發病機制:

本病由於膽道阻塞,膽汁淤積,使肝實質受損,早期肝可輕度腫大,數個月後即可發展為嚴重膽汁性肝硬化,肝臟明顯腫大,質地變硬,表現為褐綠色,呈細顆粒狀或結節狀,切面可見網絡狀灰白色結締組織增生,顯微鏡下,肝小葉被增生的纖維組織條索分隔變形,大小不等,形狀不一,中央靜脈偏位或不清,肝細胞索排列紊亂,肝血竇擴張或變窄,肝細胞有膽汁沉著,呈均勻黃染,細顆粒狀或粗顆粒狀,全部病例可見肝細胞空泡樣變性,肝細胞腫脹,肝細胞增生和庫普弗細胞動員象,肝內型病理改變在出生後2～3個月可表現為膽汁滯留,肝硬化,出生5～6個月,多數小葉間膽管破壞消失,小膽管排列不整齊,狹窄或閉鎖,新生膽管明顯減少,在匯管區域幾乎見不到膽管,肝外型膽管閉鎖的肝內膽管開放,而肝外部分或完全閉鎖,由於梗阻的部位和范圍不同,膽道閉鎖的病理改變也有差異,閉鎖的膽道在組織學上符合炎癥改變,有少許細胞浸潤的結締組織組成其內面覆蓋肉芽組織,在肉芽組織中可見到很多圓形細胞浸潤和吞噬膽色素的組織細胞,而具有內腔的膽總管見不到上述病理改變,組織學結構正常,其內襯以圓柱形上皮,有學者發現2/3以上的膽管閉鎖病兒有巨肝細胞出現,與新生兒巨細胞肝炎相似,故認為這兩種疾病有密切的關系.

Hitch按肝組織結構的改變羅列瞭8項指標:①肝小葉結構變化；②肝細胞質腫脹；③匯管區炎癥；④膽液淤滯；⑤纖維化；⑥膽管增生；⑦巨細胞轉化；⑧髓外造血.後5項指標對於膽管閉鎖和新生兒肝炎差異是顯著的.

電鏡檢查可見:肝細胞內可見較多的形態各異,大小不一,密度不均的高電子密度物質(electron dense material,EDM),Kupffer細胞質內亦可見有EDM,有些毛細膽管附近細胞膜連接破壞,使細胞間隙局限性不規則擴大,微絨毛未見異常,與膽道閉鎖相比,新生兒肝炎患者肝組織內EDM較少,毛細膽管數量略少,管徑稍小,未見破壞現象,微絨毛則較多,目前學者們對膽道閉鎖電鏡所見解析不一,有待進一步研究.

先天性膽道閉鎖

先天性膽道閉鎖癥狀

漸進性黃疸,鞏膜黃染是最早的體征,黃疸可出現在出生後不久或1個月內,亦有在生理性黃疸消退1～2周後,本應逐漸消退,反而呈進行性加重,隨著黃疸的加重,糞便由正常黃色變淡以至白陶土色,有時由白陶土色又轉為淡黃色,這是由於血液膽色素濃度過高膽色素通過腸壁滲入腸腔,使糞便著色,尿色加深,猶如濃茶色.

最初3個月患兒營養發育,身高和體重無明顯變化,3個月後發育減緩,營養欠佳,精神萎靡,貧血,5～6個月後因膽道梗阻,脂肪吸收障礙,脂溶性維生素缺乏,全身狀態迅速惡化,維生素A缺乏引起眼幹,指甲畸形,皮膚幹燥缺乏彈性；維生素D缺乏引起維生素D缺乏病,抽搐；維生素K缺乏,血清凝血酶減少,出現皮下淤血及鼻出血等現象；易合並上呼吸道感染及腹瀉.

體檢可見腹部膨脹,肝臟腫大,表面光滑,質地堅硬,邊緣圓鈍；晚期肝內淤膽,肝纖維變性,膽汁性肝硬化,可出現脾大,腹壁靜脈曲張和腹水等門脈高壓癥狀,最後導致肝功能衰竭,肝性腦病常是本病死亡的直接原因,如不能手術重建膽道,一般生存期為1年.

膽道閉鎖的主要癥狀是持續性黃疸,陶土色糞便,濃茶樣尿和肝脾腫大,晚期可表現為膽汁性肝硬化,腹水,腹壁靜脈曲張和嚴重的凝血障礙,個別患兒由於肝內生成“血管舒張物質”,使肺循環與體循環短路開放,而出現發紺及杵狀指.

膽管閉鎖的早期診斷仍十分困難,所使用的診斷方法形式繁多,手段各異,均需結合臨床及實驗室檢查進行綜合分析,輔以核素檢查,膽道造影及肝穿刺活檢,對診斷困難者主張早期手術探查.

先天性膽道閉鎖

先天性膽道閉鎖檢查

現有的實驗方法較多,但特異性均差,膽道閉鎖時,血清總膽紅素增高,一分鐘膽紅素的比例亦相應增高,鹼性磷酸酶的異常高值對診斷有參考價值,Υ-谷氨酰轉酶高峰值高於300IU/L,呈持續性高水平或迅速增高狀態,5′核苷酸酶在膽管增生越顯著時水平越高,測定值>25IU/L,紅細胞過氧化氫溶血試驗方法較為復雜,若溶血在80%以上者則屬陽性,甲胎蛋白高峰值低於40μg/ml,其他常規肝功能檢查的結果均無鑒別意義.

對於黃疸的發病過程,糞便的色澤變化,腹部的理學檢查,應作追跡觀察,進行綜合分析,目前認為下列檢查有一定的診斷價值.

(一)血清膽紅素的動態觀察

每周測定血清膽紅素,如膽紅素量曲線隨病程趨向下降,則可能是肝炎；若持續上升,提示為膽道閉鎖,但重型肝炎並伴有肝外膽道阻塞時,亦可表現為持續上升,此時則鑒別困難.

(二)超聲顯象檢查

若未見膽囊或見有小膽囊(1.5cm以下),則疑為膽道閉鎖,若見有正常膽囊存在,則支持肝炎,如能看出肝內膽管的分佈形態,則更能幫助診斷.

(三)99mTc-diethyliminodiaceticacid(DIDA)排泄試驗

近年已取代131碘標記玫瑰紅排泄試驗,有較高的肝細胞提取率(48%～56%),優於其他物品,可診斷由於結構異常所致的膽道部分性梗阻,如膽總管囊腫或肝外膽管狹窄,發生完全梗阻時,則掃描不見腸道顯影,可作為重癥肝內膽汁鬱積的鑒別,在膽道閉鎖早期時,肝細胞功能良好,5分鐘顯現肝影,但以後未見膽道顯影,甚至24小時後亦未見腸道顯影,當新生兒肝炎時,雖然肝細胞功能較差,但肝外膽道通暢,因而腸道顯影.

(四)脂蛋白-X(Lp-x)定量測定

脂蛋白-X是一種低密度脂蛋白,在膽道梗阻時升高,據研究所有膽道閉鎖病例均顯升高,且在日齡很小時已呈陽性,新生兒肝炎病例早期呈陰性,但隨日齡增長也可轉為陽性,若出生已超過4周而Lp-X陰性,可除外膽道閉鎖；如>500mg/dl,則膽道閉鎖可能性大,亦可服用消膽胺4g/天,共2～3周,比較用藥前後的指標,如含量下降則支持新生兒肝炎綜合征的診斷,若繼續上升則有膽道閉鎖可能.

(五)膽汁酸定量測定

最近應用於血紙片血清總膽汁酸定量法,膽道閉鎖時血清總膽汁酸為107～294μmol/L,一般認為達100μmol/L都屬鬱膽,同年齡無黃疸對照組僅為5～33μmol/L,平均為18μmol/L,故有診斷價值,尿內膽汁酸亦為早期篩選手段,膽道閉鎖時尿總膽汁酸平均為19.93±7.53μmol/L,而對照組為1.60±0.16μmol/L,較正常兒大10倍.

(六)膽道造影檢查

ERCP已應用於早期鑒別診斷,造影發現膽道閉鎖有以下情況:

①僅胰管顯影；

②有時可發現胰膽管合流異常,胰管與膽管均能顯影,但肝內膽管不顯影,提示肝內型閉鎖.

新生兒肝炎綜合征有下列征象:①胰膽管均顯影正常；②膽總管顯影,但較細.

(七)肝穿刺病理組織學檢查

一般主張作肝穿刺活檢,或經皮肝穿刺造影及活檢,新生兒肝炎的特征是小葉結構排列不整齊,肝細胞壞死,巨細胞性變和門脈炎癥,膽道閉鎖的主要表現為膽小管明顯增生和膽汁栓塞,門脈區域周圍纖維化,但有的標本亦可見到多核巨細胞,因此,肝活檢有時能發生診斷困難,甚至錯誤,有10～15%病例不能憑此作出正確診斷.

總之,在生後1個月時,一旦高度懷疑為膽道閉鎖,就應進行多種的鑒別診斷方法,如臨床,實驗室,超聲,放射和組織切片等,外科探查也應考慮,對病程已接近2個月而診斷依然不明者,應作右上腹切口探查,通過最小的操作而獲得肝組織標本和膽道造影,如發現膽囊,作穿刺得正常膽汁,提示近測膽管系統未閉塞,術中造影確定遠端膽管系統,假如肝外膽管未閉寒,則作切取活檢或穿刺活檢,取自兩個肝葉以利診斷,如遇小而萎陷的膽囊得白色膽汁時仍應試作膽道造影,因新生兒肝炎伴嚴重肝內膽汁鬱積或肝內膽管缺如,均可見到癟縮的膽囊,如造影顯示肝外膽管細小和發育不良,但是通暢,則作活檢後結束手術,假如膽囊閉鎖或缺如,則解剖肝門區組織進行肝門腸管吻合術.

膽道閉鎖的典型病例,嬰兒為足月產,在生後1～2周時往往被傢長和醫生視作正常嬰兒,大多數並無異常,糞便色澤正常,黃疸一般在生後2～3周逐漸顯露,有些病例的黃疸出現於生後最初幾天,當時誤診為生理性黃疸,糞便變成棕黃,淡黃,米色,以後成為無膽汁的陶土樣灰白色,但在病程較晚期時,偶可略現淡黃色,這是因膽色素在血液和其它器官內濃度增高而少量膽色素經腸粘膜進入腸腔摻入糞便所致,尿色較深,將尿佈染成黃色,黃疸出現後,通常不消退,且日益加深,皮膚變成金黃色甚至褐色,可因搔癢而有抓痕,有時可出現脂瘤性纖維瘤,但不常見,個別病例可發生杵狀指,或伴有紫紺,肝臟腫大,質地堅硬,脾臟在早期很少捫及,如在最初幾周內捫及腫大的脾臟,可能是肝內原因,隨著疾病的發展而產生門靜脈高壓癥.

在疾病初期,嬰兒全身情況尚屬良好,但有不同程度的營養不良,身長和體重不足,時常母親敘述嬰兒顯得興奮和不安,此興奮狀況可能與血清膽汁酸增加有關,疾病後期可出現各種脂溶性維生素缺乏現象,維生素D缺乏可伴發佝僂病串珠和闊大的骨骺,由於血液動力學狀況的改變,部分動靜脈短路和周圍血管阻力降低,在心前區和肺野可聽到高排心臟雜音.

先天性膽道閉鎖預防

膽道閉鎖不接受外科治療,僅1%生存至4歲,但接受手術也要作出很大的決心,對嬰兒和傢庭都具有深遠的影響,早期發育延遲,第1年要反復住院,以後尚有再次手術等復雜問題.

接受手術無疑能延長生存,報告3年生存率為35～65%,長期生存的依據是:

①生後10～12周之前手術；

②肝門區有一大的膽管(>150μm)；

③術後3個月血膽紅素濃度<8.8mg/dl,近年Kasai報道22年間施行手術221例,至今尚有92例生存,79例黃疸消失,10歲以上有26例,最年長者29歲,長期生存者中,2/3病例無臨床問題,1/3病例有門脈高壓,肝功能障礙.

多年來認為Kasai手術應用於膽道閉鎖可作為第一期處理步驟,待嬰兒發育生長之後,再施行肝移植,以達到永久治愈.