妊娠期肝內膽汁淤積癥

妊娠期肝內膽汁淤積癥治療

(一)治療

治療ICP的目的是緩解因膽鹽瀦留於皮膚深層而刺激皮膚感覺神經末梢引起的全身瘙癢癥狀;恢復正常的肝功能;降低血中膽酸的濃度,從而降低因高膽酸血癥所致的胎兒宮內窘迫及死胎發生率、改善產科的結局.故所選的藥物應該對母、嬰均無不良影響.

1.藥物治療

本病目前尚無特殊的治療方法.現臨床上多以對癥與保肝治療為主.

(1)S-腺苷基L-蛋氨酸(S-Adenosyl-LMethionine,SAMe):商品名思美泰,是近年來國外研究較多,效果良好的新型抗膽汁淤積藥物.對急、慢性肝臟疾病,妊娠和藥物引起的肝內膽汁淤積癥均有療效.其活性成分為S-腺苷-L-蛋氨酸,是一種普遍存在於所有生物體中的生理性分子結構,在人體內腺苷蛋氨酸由蛋氨酸和腺苷合成,並作為許多生物反應的底物遍佈機體.所有組織之中,它作為甲基提供生理性巰基化合物前體,參與體內重要的生化反應.它可通過甲基化對雌激素代謝物起滅活作用,並刺激細胞膜的磷脂合成,通過增加肝漿膜磷脂成分,防止雌激素引起的膽汁淤積,它可通過轉巰基反應,促使膽汁酸經硫酸化的途徑轉化,還可防止或減輕毒物和膽汁酸引起的氧自由基對肝細胞的損傷.其與熊去氧膽酸合用效果最佳,可減輕痙攣、降低膽汁酸、轉氨酶、結合膽紅素等異常生化指標.一般每天800mg,靜脈註射,14～20天為1個療程.多數患者的癥狀及肝功能均可以明顯好轉.該藥對孕婦及胎兒的副作用尚未見報道.

(2)地塞米松:妊娠期間循環的雌激素主要來自胎兒-胎盤單位,胎兒腎上腺提供的硫酸脫氧表雄酮(簡稱DHEAS),它是胎盤產生雌激素的前身物質.地塞米松能通過胎盤減少胎兒腎上腺DHEAS的分泌,降低瞭雌激素的產生,從而減輕瞭膽汁淤積.此外,它還可以解除小血管痙攣性收縮,降低周圍血管阻力,加強心肌收縮力,改善母體循環及灌註的能力,並能促進胎肺成熟.Hirvioja等對10例孕28～37周的ICP患者用地塞米松每天12mg口服,連用7天,後3天逐漸減量而停藥.結果所有患者瘙癢癥狀緩解明顯減輕,血雌三醇(E3)、血雌二醇(E2)及總膽酸水平均明顯下降.治療期間未發現對母、嬰有毒性反應.故認為地塞米松是治療ICP的首選藥物.

(3)熊去氧膽酸(簡稱UDCA):是一種天然的水溶性膽汁酸,其作用機制尚不明瞭,可能與下列因素有關:口服可以改變膽酸池的成分,替代肝細胞膜上毒性大的內源性膽酸,抑制腸道對疏水性膽酸的重吸收而改善肝功能,降低膽酸水平,改善胎兒胎盤單位的代謝環境,從而延長胎齡;其具有利膽作用,防止膽汁淤積,降低血清膽紅素.熊去氧膽酸(UDCA)每天1g,分3次口服,連用20天,結果瘙癢癥狀減輕、血膽酸及ALT下降,但是停藥後可復發.

(4)考來烯胺(消膽胺):為一種強堿性離子交換樹脂,口服後不被吸收.它與膽酸結合,形成一種不被吸收的復合體,從糞便中排泄,從而阻斷瞭膽酸的肝腸循環而降低瞭血清膽酸的濃度,對消癢有一定的療效,但是不能改善血液的生化指標及胎兒的預後.考來烯胺(消膽胺)影響脂肪、維生素K及其他脂溶性維生素吸收,增加脂肪瀉的發生率以及因凝血酶原減少而使凝血酶原時間延長.可用考來烯胺(消膽胺)4g,2～3次/d.同時補充維生素K和其他脂溶性維生素.

還有2種正在試用的藥物:

①epomeidol:是一種萜類化合物,可通過恢復肝細胞質膜的流動性,逆轉雌激素誘導的膽汁淤積,可以明顯改善瘙癢,未發現明確的毒副作用,但生化指標無明顯改善;

②瓜耳豆膠:是一種凝膠形成的纖維,可促進腸道排泄,減輕瘙癢癥狀,阻止膽汁酸水平的升高,但無法改善膽汁淤積.

(5)苯巴比妥:是一種酶的誘導劑,可以促使肝細胞增加膽紅素與葡萄糖醛酸結合的能力,因而增加瞭肝臟除去膽紅素的能力,使血中膽紅素下降,它還可以增加膽小管膽汁酸分泌速度,並通過改變膽固醇-7α-水解酶的活性,以影響膽汁酸的生成.但是有報道此藥可以引起新生兒呼吸抑制的危險,故孕期不宜長期連續服用此藥,用法:每天口服100mg.

(6)人血白蛋白或血漿:有利於遊離的膽紅素的結合,減少膽紅素進入胎兒體內,亦提高絨毛腔隙的血流灌註量.

(7)中藥治療:中醫理論認為ICP屬濕熱內蘊、營衛不和、氣滯血行不暢,可以給予中藥茵陳湯:柴胡10g,鬱金10g,丹參15g,茵陳10g,澤瀉10g,當歸10g;1次/d,7～10天為1個療程.1996年哈寶書等報告應用中藥結合方法治療ICP63例,無圍生兒死亡,瘙癢癥明顯好轉,對照組40例,圍生兒死亡5例.

2.產科處理

對ICP患者,應該列入高危妊娠的管理,進行系統監護,加強產前宣教.對中、重度患者,應該提前入院,積極治療直到分娩,並及時終止妊娠.入院後可以給予以下治療:

(1)氧氣吸入2次/d,左側臥位,每天按時計數胎動.每周測宮高,腹圍,體重,以檢測胎兒在宮內生長發育情況.

(2)孕35周以後,每周進行胎盤功能測定,如檢測24h尿E3,血HCG,E3等瞭解胎盤功能;胎兒生物物理相評分;B型超聲波監測胎兒雙頂徑及胎盤成熟情況,羊水情況;多普勒超聲波檢查胎兒血流動力學的改變.可以用無負荷試驗(NST)隨時監測胎兒宮內狀況,臨產後密切註意胎心率及羊水的變化.

(3)終止妊娠:對ICP孕婦適時終止妊娠是降低圍生兒發病率的重要措施.

①終止妊娠的時機當孕周≥35周時,估計胎兒體重≥2500g時,可以考慮終止妊娠.如果有胎盤功能減退,或者胎動忽然減少,生物物理相評分減少,NST為無反應型時,則需要及時終止妊娠.

②終止妊娠的方式:

A.病情輕,胎盤功能良好,可以選擇引產.

B.下列情況應行剖宮產:a.既往有早產,死產及復發性ICP者;b.病程長,膽酸及膽紅素高或者合並妊娠高血壓綜合征等產科合並癥;c.羊水過少者.

(4)預防產後出血:補充維生素K,產後加強子宮收縮,以減少產後出血.

(二)預後

針對ICP對圍生兒有前述不良影響,目前基於改善ICP圍生兒預後的產科處理方案也較多.20世紀70年代以前對ICP的認識不足,ICP的處理隻是一般的期待療法等其自然分娩,其圍生兒的死亡率達10.7%,之後隨著對ICP的認識的增加,在產前采取加強監護,胎兒一旦成熟即選擇性終止妊娠,則ICP的圍生兒的死亡率下降到3.5%.但盡管如此,對於ICP患者來說,目前各種產前監護措施尚不能很好地預測ICP患者胎兒宮內死亡.有人報道在胎兒宮內死亡前數小時胎兒監護仍正常,NST在胎兒死亡前2天仍正常,另外,胎兒死亡前數小時母親仍能感到正常的胎動.說明目前的一些產前胎兒宮內健康狀況的評估方法的標準尚不適合ICP.

Rioseco等回顧性地評估瞭對ICP的不同處理方案與圍生兒預後的關系.發現輕度ICP患者34孕周後常規每周行NST檢查,在38孕周並肯定胎兒已成熟時予以引產.其圍生兒預後與36孕周伴有黃疸的ICP患者予以引產之間也無明顯差別.上述積極處理後ICP的圍生兒預後與正常妊娠圍生兒預後並無明顯差別.其中早產的發生率及羊水胎糞污染的發生率也與正常妊娠之間無明顯差別.Alsulyman等研究ICP患者與有胎死宮內病史的正常妊娠在孕34周時每周常規行NST檢查及羊水量的評估,若無異常則不做任何幹預,直至自然發動分娩或到孕42周時給予引產,發現ICP與正常妊娠之間圍生兒預後無差別.ICP組有2例胎兒宮內死亡,圍生兒死亡率為25‰.這2例死胎都是在NST檢查正常後的5天之內死亡的.因而他也認為ICP的胎兒死亡,用傳統的產前監護手段也是不可預測的.目前ICP患者產科處理方案最好還是在確定胎兒在宮內已成熟即予以終止妊娠,這也是降低ICP胎兒死亡的較好方法.

妊娠期肝內膽汁淤積癥飲食

以高蛋白、高維生素、低脂肪的清淡飲食為好,多吃新鮮蔬菜、水果,多飲開水.

妊娠期肝內膽汁淤積癥並發癥

1.早產

1966年Haemmerli報告18例ICP患者,共43次妊娠,23次以早產為終結,其中22次早產集中於8名患者,1976年Reid報告56例ICP,活產50例中早產18例,早產率36%,體重<2500g者13例,圍生兒死亡率11%,我國吳味辛報告134例中早產24例(18%),圍生兒死亡率6%,1984年Laatikainen報告117例ICP平均孕期為355周,1987年戴鐘英等報告250例ICP平均孕期為38.7周,早產34例(13.6%),新生兒體重≤2500g21例(8.2%);以上數字均說明ICP的早產發生率確有明顯增高.對發生早產的原因,Laatikainen認為ICP孕婦的胎兒無能力將胎盤大量生產的16α-羥基-去氫表雄酮(16α-hydroxylate-dehydroepiandrosterone,DHAS)轉變成惰性較大的雌三醇,因此大量的DHAS通過胎盤的其他途徑轉變成具有活性的雌二醇而導致早產,近來動物實驗表明膽酸能增加小鼠的子宮肌收縮力,膽汁酸還可以促進前列腺素的釋放,以致誘發子宮收縮,發生早產.

2.胎兒窘迫

Reid(1976)報告的56例中,6例死胎,圍生兒死亡率為11%,50例活產中5例因頭盆不稱做剖宮產,餘45例中,羊水嚴重污染者12例(27%),胎心率<100次/分者8例,其中妊娠瘙癢合並黃疸者的死胎和胎兒窘迫發生率遠較單純瘙癢者為高,吳味辛報告134例ICP中圍生兒死亡8例,其中死胎5例均突然發生在臨產前,戴鐘英(1986)報告1984年全年圍生兒死亡32例,圍生兒死亡率為15.6‰,而同年74例ICP中有5例圍生兒死亡(67.6‰),其中4例為死胎或死產,均在將臨產或產程中死亡,根據以上資料可見ICP的胎兒窘迫發生率確較一般為高.

Laatikainen(1977)對86例ICP根據其血清膽酸水平的升高程度將其分為3組,發現膽酸水平愈高,胎兒窘迫發生率亦愈高.

1984年Laatikainen又報告117例ICP,再次證明血清膽酸水平愈高,胎兒窘迫率也愈高,因此,動態測定血清膽酸水平可作為觀察ICP患者胎兒預後的一種方法.

發生胎兒窘迫原因至今仍未明確,Laatikainen(1977)研究ICP孕婦胎兒血清膽酸水平與胎兒窘迫關系,在41例(1例雙胎)ICP中有胎兒窘迫表現者16例,ICP胎兒臍血CA水平為3.74μg/ml,而正常對照組臍血CA水平僅為0.94μg/ml;ICP胎兒臍血CA水平高於3.74μg/ml的22例中,有胎兒窘迫12例,低於3.74μg/ml的20例中僅4例有胎兒窘迫,動物實驗亦證明若予以口服或靜脈註射膽酸可導致肝細胞損傷;故Laatikaine認為母體發生ICP,使胎兒體內CA升高,對胎兒有不良影響,胎兒固醇類物質代謝的改變亦可導致胎兒出現窘迫,1991年Sepulveda報告用不同濃度的CA對遊離的絨毛靜脈的作用發現兩者間存在一定關系,即高濃度時血管收縮明顯,因此重度ICP,高CA血癥可使血管痙攣,阻力增加,血流量減少,氧交換能力下降而導致胎兒宮內窘迫所致.

近年來人們認為ICP患者的胎兒窘迫與絨毛間腔的變小有一定關系,1980年Costoya等通過光鏡及電鏡的觀察發現ICP患者的胎盤中合體細胞增多,絨毛基質稀疏水腫,合體滋養層增厚,細胞滋養層細胞數明顯增加,Costoya認為無論這些變化是原發或是繼發的,因為這些病變的結果是絨毛間隙縮小,單位時間內絨毛間腔內的母體血流量減少,從而導致胎兒缺氧,1987年劉伯寧等對20例ICP胎盤做瞭組織計量以測定多項參數,並以20例正常同孕齡孕婦胎盤作對照,發現ICP組的絨毛間腔較正常對照組明顯縮小,P<0.001,而其餘各項參數P值均>0.1,因此,可以認為絨毛間腔狹小也可能是導致ICP圍生兒死亡率增高的重要原因.

3.產後出血

Reid(1976)報告ICP陰道分娩的50例中,出血>500ml者10例,其中>2000ml者5例;而Frielaender亦有相同報告;1988年侯麗蓉等對158例ICP產後出血進行觀察,並以158例產科條件相同的正常產婦對照,兩組產後24h平均出血量各為234ml及177.1ml,其差別有顯著意義,Reid認為ICP孕婦膽汁的胎盤分泌量不足,維生素K的吸收量減少,使肝臟合成凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,X量亦減少而導致產後出血.

4.產科並發癥

(1)ICP合並妊娠期高血壓疾病:1987年戴鐘英在總結250例ICP時發現其中合並妊娠期高血壓疾病者竟高達24%,繼而黃亞絹總結1986～1994年10243次分娩中有ICP451例(4.4%),妊娠期高血壓疾病901例(8.8%),ICP與妊娠期高血壓疾病共存者79例(0.77%),在ICP組中妊娠期高血壓疾病的發生率為17.52%,而妊娠期高血壓疾病組中ICP的發生率為8.72%,與普通人群中ICP及妊娠期高血壓疾病的發生率比較均有明顯升高;ICP妊娠期高血壓疾病及ICP合並妊娠期高血壓疾病3組的圍生兒死亡率各為18.81%,13.30%及59.52%,後者明顯高於前兩者,因此對於ICP同時並發妊娠期高血壓疾病者,應更積極地處理,包括加強對胎兒的監護,促胎肺成熟以及適時終止妊娠.

(2)ICP合並多胎妊娠:1987年戴鐘英在總結250例ICP時,即已註意到其中有雙胎5例,1989年Gouzale報告62例雙胎中合並ICP者高達20.9%,與單胎的ICP發生率4.7%比較,差別極為顯著,在兩組尿雌三醇(E3)定量測定中,雙胎較單胎明顯增高,雖然尚未達到有統計學差異程度,但已可說明雌激素在ICP形成中的作用,1997年陶敏芳等報告在12886次分娩中,共有雙胎90例(7‰),對資料完整的80例雙胎的分析,其中合並ICP者24例(30%),與12796次單胎中合並ICP者540例(4.2%)從發生率比較,兩者有極為明顯的差異,雙胎中合並ICP與不合並ICP者,孕齡各為343周及361周,並發妊娠期高血壓疾病者各為54.2%及33.9%,發生產後出血者各為37.5%及16.1%,其差別均有顯著意義.