小兒肥厚型心肌病

小兒肥厚型心肌病

小兒肥厚型心肌病百科

肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy,HCM)是一種遺傳性疾病,其特征為心室肥厚,心腔無擴大.HCM又稱特發性主動脈瓣下狹窄(idiopathicsubaorticstenosis,ISS)和不對稱性室間隔肥厚(Asym-metricseptalhypertrophy,ASH).臨床表現多樣化,是較大兒童及青少年猝死原因之一.小兒肥厚型心肌病包括一組不同病因的疾病,其特征是具有異常的不能解釋的心室肥厚而心腔不擴大,以左心受累為主,右室心肌亦可受累,心室肥厚不對稱、不均勻,心室腔變小,以左室血液充盈受阻、左室舒張期順應性下降為基本病態,組織學上呈現心肌纖維排列紊亂的一組心肌疾病.1869年由Liouville和Hallopeau首先描述瞭HCM.2003年11月美國心臟病學學會/歐洲心臟病學學會及美國心臟病協會專傢共識提出HCM的3種類型:①梗阻性一安靜時壓力階差>30mmHg;②隱匿梗阻性一負荷運動時壓力階差>30mmHg;③非梗阻性一安靜和負荷後壓力階差均<30mmHg.

小兒肥厚型心肌病

小兒肥厚型心肌病病因

一、發病原因目前已證實HCM是一種常染色體顯性遺傳病.先證者的同胞50%受累.大約50% HCM是由7個編碼收縮蛋白基因突變引起,其中肌球蛋白重鏈基因突變占30%～40%.雖然相同基因突變所致的HCM親屬間常有顯著不同的臨床表現,但有幾項研究表明HCM的表型主要由遺傳缺陷所決定,如特定的形態學改變及猝死的發生等均與某種基因突變有關.

二、發病機制根據病因可分為原發性和繼發性兩大類,但近年來由於在代謝、遺傳和分子水平研究取得重大進展,兩者的分界已模糊不清.

原發性肥厚型心肌病 原發性HCM可呈傢族性發病,也可有散發性發病,根據流行病學調查結果,散發者占2/3,有傢族史者占1/3.傢族性發病的患者中,50%的HCM病因不明確,50%的傢系中發現有基因突變.遺傳方式以常染色體顯性遺傳最為常見,約占76%.

、遺傳因素:HCM具有遺傳異質性,許多基因、多種突變都參與瞭HCM的發病(表1、.Jarcho應用基因連鎖分析技術首次在傢族性HCM患者中發現14號染色體q1長臂上的心臟β-肌凝蛋白重鏈(β-MHC、基因的錯義突變;此後Thierfelder等相繼發現瞭在染色體1q3,11P13-q13及15q2上與HCM有關的基因突變.目前發現20%～30%的傢族性HCM患者致病基因突變位於心臟β-MHC基因.Fananapazir發現β-MHC基因錯義突變絕大多數位於MHC的頭部和桿狀的交界區,所有β-MHC基因密碼突變均發生於翻譯ATP酶的密碼、肌動蛋白附著部位及肌球蛋白附著部位有關的DNA片段上;目前僅發現1種β-MHC基因的缺失突變,為β-MHC蛋白末端缺少5個氨基酸.對一些突變傢族的分析表明,β-MHC基因的突變可表現為獨立起源,提示β-MHC基因突變存在散發型.α-MHC基因突變引起的傢族性HCM較少見,約占3%.目前發現HCM的α-MHC基因錯義突變有兩種.心肌肌鈣蛋白T(CTn-T、基因上錯義突變引起傢族性HCM,占15%,共有7種突變與HCM的發病有關. HCM患兒心肌肥厚程度、肥厚的分佈、發病年齡、臨床類型及心源性猝死發生率的不同與基因突變有關(表2、.其中β-MHC基因突變是目前研究的熱點,Anan將β-MHC錯義突變分為3組:良性突變,外顯子15,16,23上的保守性突變,估計壽命接近正常;惡性突變,外顯子13,14,19上的突變,估計壽命明顯縮短,早期病死率高,原因是基因突變阻抑瞭肌球蛋白的結構變化,或者是改變瞭肌球蛋白與肌動蛋白及其他分子間的相互作用;中性突變,多位於次要區域或在二級結構中產生中度變化,其表型介於良、惡性之間,可中度影響估計壽命. 另外,研究發現HCM患者中HLA-DRW4,A9,B5和B4抗原的檢出率較高,梗阻性HCM患者中有HLA-DRW4者占73%.HCM與HLA-B27、DR3、DR4相關聯.國內張之炯發現傢族性HCM的致病基因或易感基因與HLA-DQA1與DQB1之間距離很近,認為HCM的致病除基因突變外,可能還存在1個位於HLA-DQA1與DQB1之間的易感基因.

、原癌基因表達異常:原癌基因(proto-oncogene、的活化與心肌肥厚的發生和發展密切相關.HCM患者心肌細胞內fos,myc和H-ras癌基因不同程度升高,去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和甲狀腺素在心肌肥厚發生過程中起重要作用,與其促進原癌基因表達增強有關.去甲腎上腺素通過α受體激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系統而激活原癌基因.原癌基因參與心肌肥厚的形成,並可能是肥厚型心肌病的始動因素之一.

、兒茶酚胺異常:Grover-McKay等的研究表明,心臟內可能存在兒茶酚胺受體,服用致臨界高血壓劑量的去甲腎上腺素能引起HCM;刺激腎上腺素能神經可增加左室流出道的壓力梯度並降低左室舒張順應性,而β受體阻滯藥可逆轉上述反應;胎兒在發育期室間隔不成比例的增厚和心肌纖維排列紊亂之所以不能正常消退,可能是由於去甲腎上腺素和心肌受體之間存在缺陷而受阻所致,提示機體兒茶酚胺分泌增加和(或、機體對兒茶酚胺的過度敏感,可引起心臟功能和形態變化,導致HCM.

、鈣調節異常:HCM倉鼠心肌細胞內鈣增加,維拉帕米可起預防和治療作用,實驗性鈣超載可引起心室舒張功能損害,用鈣拮抗藥可改善HCM的臨床癥狀,高血鈣常與HCM共存(47%～72%、.上述事實提示鈣調節異常可能參與瞭HCM的發病,但有待於進一步證實.

、多因素作用:散發性病例可能是多因素作用的結果,具體機制不明. 2.繼發性肥厚型心肌病 繼發性HCM在嬰兒多見,常見原因有:

、小嬰兒母親患妊娠期糖尿病和胰島細胞增殖癥:妊娠期糖尿病使孕婦高血糖,造成胎兒也高血糖,從而刺激胎兒胰腺β細胞增生、肥大及胰島素分泌增多;胰島素的增多使胎兒機體內對胰島素敏感的組織器官,如脂肪、肌肉、肝臟和心臟等體積可增加50%,而造成心肌肥厚.孕婦患胰島細胞增殖癥(nesidioblastosis、時,可直接造成孕婦高胰島素血癥,從而也使胎兒出現高胰島素血癥,同樣可造成心肌肥厚.

、代謝缺陷病:如肉堿缺乏癥、糖原貯積病、戈謝病、GM1和GM2神經節苷脂沉積病.代謝缺陷病是由於各種代謝酶的缺陷導致體內糖原、脂質等物質在心肌、肝臟等部位的沉積,在心肌組織中沉積而造成心肌肥厚.如糖原貯積病Ⅲ型(Pompe病、即是由於缺乏α-1,4-葡萄糖苷酶(酸性麥芽糖酶、,引起糖原儲積於肌肉和心臟,造成心肌肥厚.

、Noonan綜合征:小兒HCM約1/3伴有此綜合征,而此綜合征中約25%有HCM,組織學上很難與傢族性HCM區分.

、內分泌紊亂:垂體前葉過度分泌生長激素,可導致全身組織增生、肥大及物質代謝紊亂,使幾乎所有的肢端肥大癥患者心臟肥大,少數形成HCM.生長激素分泌過多引發HCM,與生長激素促進蛋白合成、使心肌細胞DNA合成增加、促進心肌肥大有關,同時全身臟器增大及高代謝亦使心臟負荷加重.動物實驗表明,神經生長因子能引起心肌纖維排列紊亂及心肌肥厚;帶有人的血管緊張素-Ⅰ受體(ATI-R、的基因模型[TGR(h-ANF-hAT1-R2、]研究表明,血管緊張素受體的輸入可能是心肌肥厚的獨立決定因素,同時發現鈣的內環境改變亦可引起心肌肥厚,提示內分泌紊亂與HCM的發病有一定關系.內分泌紊亂引起的HCM與原發性HCM不同,其心室肌同軸性增厚,而非室間隔不對稱性肥厚或乳頭肌、心尖部局限性肥厚,同時有心腔擴大,而無左室流出道狹窄.

病理、大體改變:外觀心臟擴大,心肌肥厚,可見散在纖維化病灶,乳頭肌肥大,心室遊離壁和室間隔均肥厚.多數為不對稱性肥厚(95%、,少數為對稱性心肌肥厚(5%、.乳頭肌常移位,造成二尖瓣前葉關閉不全;二尖瓣增厚、前葉鈣化,可見嚴重的二尖瓣脫垂(3%、.10%～15%可有左、右心室流出道梗阻.冠狀動脈正常或細小,但心壁內微小動脈壁可增厚或阻塞.

、組織學改變:心肌纖維肥大,排列紊亂,核增大且形態明顯異常,核周有“光環”圍繞,線粒體增生、變性,心內膜非特異性增厚,房室束分叉部及左束支起始段拉長、變扁,細胞變細,脂肪浸潤.

病理生理 HCM的主要病理生理特點為左室流出道梗阻、微血管性心肌缺血及舒張性心力衰竭而導致的心輸出量下降.

、左室流出道梗阻:HCM患者肥厚的室間隔突入左室流出道,同時加上流體力學上的“射流效應(venturi effect、”,使左室流出道血流速度加快,二尖瓣前葉在心室收縮期前向移動,導致左室流出道狹窄,使左室腔與左室流出道間出現壓力階差,此乃HCM最具特征性的改變.壓力階差是由於左室高動力性收縮在收縮早期將大部分血液快速射入主動脈後,左室仍繼續等容收縮造成的.心臟負荷狀態或心肌收縮力的改變可使壓力階差發生變化.強心藥、擴血管藥及異丙腎上腺素等藥物、運動和Valsalva動作時,可使壓力階差升高.左室流出道梗阻導致左室收縮壓、室壁張力和心肌需氧量增加,誘使心肌異常肥大.肥厚心肌是形成心律失常、產生心肌缺血、影響心肌順應性和左室充盈的病理基礎.

、左室收縮功能和舒張功能障礙:由於HCM患兒心肌細胞間結締組織增多,心腔僵硬度增高,使心肌順應性明顯減低,心室舒張功能障礙.心肌肥厚程度越明顯,分佈越廣泛,心臟舒張功能受損越嚴重.心室舒張功能障礙與局部心肌排列紊亂誘發心肌在舒縮過程中不同步、心肌細胞內鈣調節異常導致心肌松弛減慢和電機械活動異常,以及心室舒張壓升高和心室舒張期充盈阻力增加等有關.HCM患兒心腔變小,導致心室前負荷儲備能力下降,此可能是左室舒張功能障礙導致勞力性呼吸困難、疲勞和運動耐力下降的重要機制.心室舒張功能障礙常表現為左房排空減慢及左室早期舒張減慢和對左房收縮的依賴性增加,患兒常有左房壓升高和肺淤血等癥狀.少數(10%、HCM患兒可出現左室收縮功能異常,此與室壁變薄、明顯的心肌纖維化和心腔擴大有關,常導致難治性心衰,預後差.

、微血管性心肌缺血:HCM患兒心肌缺血與下列因素有關:

①支配心肌纖維化區域的心肌壁內小動脈中層和內膜增厚,小動脈狹窄或阻塞.

②冠狀動脈毛細血管密度降低,冠脈儲備功能受損,心內膜下心肌缺血的易感性升高.

③運動和心動過速時,左室舒張壓升高及舒張功能損害加重,可使心內膜下心肌冠脈灌註明顯降低.

④左室等容收縮期不同步收縮導致心肌耗氧量增加.

⑤心肌纖維索帶(肌橋、壓迫冠脈或小冠狀動脈.同時,HCM患者心室舒張功能障礙,心搏出量下降,可造成心肌缺血而發生心絞痛或心肌梗死.心肌缺血和心絞痛是HCM的重要特征.

小兒肥厚型心肌病

小兒肥厚型心肌病癥狀

兒童HCM多無明顯癥狀,常因心臟雜音或傢族中有HCM患者而首次就診.臨床表現具有多變性,並因發病年齡而不同.1歲以下嬰兒較1歲以上兒童嚴重.60%嬰兒HCM有左、右室流出道梗阻,常發生心力衰竭,多於1歲之內死亡.1歲以上兒童通常無癥狀,隻有少數發生左室流出道梗阻,但較嬰兒易發生猝死.嬰兒常見癥狀有呼吸困難、心動過速、喂養困難,較重者發生心力衰竭,伴隨青紫.心臟擴大,有心臟雜音或心律失常.少數兒童有呼吸加快、乏力、心悸、心絞痛、頭暈、暈厥前兆及暈厥,並可於活動後發生猝死.即便無明顯癥狀,也有發生猝死的危險.心力衰竭罕見.體征有脈搏短促、心尖搏動呈抬舉樣或雙重性搏動.第1心音正常,第2心音多數正常,少數因左室流出道梗阻,出現反常分裂.胸骨左緣下端及心尖部有3/6級收縮期噴射性雜音,於運動後即時加強,蹲坐位減弱.根據病史、傢族史、臨床表現及超聲心動圖檢查,一般可以確診.

梗阻型HCM診斷HCM必須首先排除其他原因引起的心肌肥厚,如先心病、高血壓、內分泌代謝病等.若存在胸痛、暈厥、心悸等癥狀,心臟檢查發現心前區中晚期噴射性雜音,且雜音強度隨體位、屏氣、握拳等動作的改變而改變,心電圖顯示左心室肥厚、ST-T改變和異常Q波時,要考慮梗阻型HCM的診斷.若符合下列條件:心導管示左室流出道收縮期壓差>2.67kPa(20mmHg),或雖25%,而快速充盈期與心房收縮期二尖瓣血流速度之比(E/A比值)≤1,二尖瓣前葉舒張中期關閉速度(EF斜率)下降;放射性核素檢查左室舒張功能指標異常;心導管檢查示肺毛細血管楔嵌壓>2.4kPa(18mmHg),而無左室舒張末容量升高;有創或無創檢查左心室射血分數正常者.

小兒肥厚型心肌病

小兒肥厚型心肌病檢查

1.一般血液檢查主要是篩查可引起心肌肥厚的代謝性疾病,如檢查空腹血糖、血中肉堿、乳酸鹽、丙酮酸、氨基酸濃度等;檢查尿中氨基酸、有機酸等成分及其含量.

2.心內膜心肌活檢考慮手術治療時應做心導管檢查和心血管造影,測定血流動力學參數、壓力階差、心室肥厚部位及程度、心腔變形、流出道狹窄及瓣膜反流等情況,少數嬰兒HCM需做心肌活檢,以除外Pompe病(Ⅱ型糖原貯積病),但後者骨骼肌活檢可確定,而且安全.肥厚心肌纖維排列紊亂,心肌細胞異常巨大,核周常有“光環”圍繞,線粒體增生變性.組織化學測定有嚴重糖原堆積,免疫化學測定顯示肥厚心肌內兒茶酚胺含量增高,具有診斷意義.3.遺傳學檢查進行傢族史調查,並明確基因突變,並協助判斷預後及指導治療.

1.心電圖檢查可顯示左室肥厚、ST段下降、T波倒置、左房肥大、異常Q波、QT間期延長.少數出現預激綜合征或其他室內傳導阻滯圖形.嬰兒患者常有右室肥厚,可能反映右室流出道梗阻.動態心電圖監測可見室性期前收縮,室性及室上性心動過速,竇性心動過緩及房室傳導阻滯.少數患兒心電圖正常,但大多數患兒心電圖明顯異常:

(1)左心室肥大.

(2)異常Q波(30%～50%):深、窄而持久不變,多見於Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,aVF,aVL或V4,V5導聯.病理性Q波的形成,一方面與肥厚室間隔除極的初始向量向前上方運行有關,造成Ⅱ,Ⅲ,avF為異常Q波,右胸導聯為高窄R波;另一方面與心肌纖維化、變性及排列紊亂致電動力下降或消失有關,使室間隔向右前除極向量加入,造成左胸導聯出現異常Q波.

(3)ST-T改變:可見以V3,V4為中心的巨大T波倒置.IHSS患兒胸導聯多數無深的倒置T波,甚至淺的倒置T波也很少見.

(4)心律失常:常見的有預激綜合征、完全性房室傳導阻滯、束支傳導阻滯和快速室性心律失常等,亦可見竇房結病變、室上性心動過速等.由糖原貯積病(Pompe病)造成的HCM,其心電圖有典型的三聯征:短P-R間期、QRS波群異常高大和廣泛的T波倒置.心率變異性(HRV)檢查無助於對HCM高危猝死患者的檢測;而QTc離散度測定顯示HCM患者QTc離散度明顯增高,且梗阻型QTc離散度顯著高於非梗阻型,QTc離散度與室間隔肥厚程度顯著正相關.QTc離散度是HCM伴室性心律失常及猝死的預報因子.

2.超聲心動圖超聲心動圖檢查對診斷HCM較有意義,是HCM的確診手段.正常嬰幼兒室間隔厚度≤4mm,學齡前兒童≤5mm,年長兒≤7mm,左室後壁與室間隔厚度相等.多普勒超聲心動圖檢查可監測到下列改變:

(1)室間隔:室間隔非對稱性肥厚,活動度差,心腔變小,左室收縮期內徑縮小,室間隔與左室後壁厚度之比(IVS/LVPW)為1.3～1.5.心室壁增厚可侵犯不同部位:前間隔占10%～15%,前間隔和後間隔占20%～35%,單純室間隔後部、心尖部或前側壁約占20%,前側壁及室間隔占50%.

(2)左室流出道梗阻及壓力階差:左室流出道狹窄,主動脈和左心室流出道壓力階差可達9.3kPa(70mmHg)以上.

(3)SAM現象:二尖瓣前葉收縮期前向移動(systolicanteriormotionoftheanteriormitralleaflet,SAM)現象,與肥厚的室間隔相接觸.SAM現象始於收縮期前1/3末,在收縮期中1/3時與室間隔接觸,形成左室流出道狹窄.舒張期二尖瓣前葉與室間隔距離較正常者小.SAM現象可能與心肌缺血或心肌梗死、微小血管病變、心肌氧供需失衡、室壁活動障礙和心肌大片變性纖維化有關.

(4)主動脈瓣:主動脈瓣收縮期撲動,在收縮期提前關閉,呈半閉鎖狀態,等容舒張期時間延長,部分患兒可有主動脈瓣反流.

(5)心功能改變:左心室射血分數下降;心室舒張功能障礙,可見心室舒張早期血流E峰加速時間延長,舒張早期E峰減低,E峰減速度DEF顯著減低,舒張晚期A峰代償性增高.

3.心導管用超聲心動圖檢查診斷HCM已可取代心導管檢查.考慮手術治療時應做心導管檢查和心血管造影,測定血流動力學參數、壓力階差、心室肥厚部位及程度、心腔變形、流出道狹窄及瓣膜反流等情況.少數嬰兒HCM需做心肌活檢,以除外Pompe病(Ⅱ型糖原貯積病),但後者骨骼肌活檢可確定,而且安全.左室腔與左室流出道收縮期壓差>2.67kPa(20mmHg),左室舒張末壓增高.左心室造影示心腔縮小變形,主動脈瓣下呈“S”形狹窄,心室壁增厚,室間隔不規則增厚突入心腔,左房也可同時顯影.心尖部HCM左心室造影可顯示“黑桃樣”改變.右室肥厚型HCM需行右室造影.

4.胸X線檢查X線檢查無特異性,肺血正常或輕度肺淤血,心臟大小正常或輕度左室增大.嬰兒患者多心臟擴大,並有肺紋理增多,肺淤血現象.

5.磁共振成像能提供更詳細的形態學資料,可檢測整體收縮正常的HCM患者區域性的左室不同步運動,對於分析由左室充盈指標產生的模糊結果更有價值.6.放射性核素檢查可見左室舒張功能指標包括左室舒張末容量、峰值射血率、峰值充盈率、高峰充盈時間及舒張末期前1/3的充盈分數等異常.

小兒肥厚型心肌病預防

本病病因不明確,與常染色體隱性遺傳有關,通常與近親結婚有關,本病無法直接預防.對於有可疑染色體異常傢族史的患者應進行遺傳學篩查,避免婚後因染色體遺傳造成子代患本病.同時還應註意加強孕期營養,合理膳食,避免情緒激動等影響胚胎發育的不良刺激.