胃泌素瘤

胃泌素瘤治療

(一)治療

在有效的抑酸治療出現前,胃泌素瘤主要的死因是消化性潰瘍及其並發癥.而全胃切除是惟一有效的解決方法.H2受體阻滯藥和質子泵抑制藥的問世使該癥合並消化性潰瘍的發病率和病死率都大大降低,從而有效地規避瞭全胃切除術.現在,胃泌素瘤對生命的最大威脅不是並發的潰瘍而是惡性腫瘤的侵襲,資料顯示超過50%未經手術切除的胃泌素瘤患者,都死於腫瘤的直接侵襲.胃泌素瘤患者的治療目標是控制潰瘍,防止並發癥及控制腫瘤發展.

1.內科治療

胃泌素瘤患者內科治療的主要目的是減輕臨床癥狀、抑制胃酸分泌和防止消化性潰瘍,治療的基礎是抑制胃酸分泌藥物的使用.所有胃泌素瘤患者都應周期性滴定胃酸濃度以決定制酸藥的用量,應達到在下一次給藥前將胃酸分泌降至低於10mmol/h水平.

有報道認為兩個特殊亞組的胃泌素瘤患者(部分胃切除患者及胃泌素瘤合並中度或嚴重胃食管酸反流患者)需比其他胃泌素瘤患者更加積極地降低胃酸分泌,使其維持於<5mmo1/h的水平.胃泌素瘤患者行畢氏Ⅱ式手術後若胃酸分泌水平不能降至<5mmol/h,則可能發生吻合口潰瘍.並發嚴重的胃食管反流病的胃泌素瘤患者,應使用奧美拉唑將其胃酸分泌降至1mmol/h以下以保護食管黏膜.

(1)質子泵抑制藥:質子泵抑制藥奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑,埃索美拉唑通過與壁細胞的H-KATP酶不可逆結合而有效地抑制胃酸分泌,其效果可持續超過24h,很多患者可每天給藥一次.

胃泌素瘤患者開始治療時可用奧美拉唑60mg1次/d,蘭索拉唑45mg1次/d,或雷貝拉唑60mg1次/d.某些病人治療初期就需較大劑量,但一旦胃酸分泌被控制,通常可將藥物逐漸減量.例如,一個研究中包括37例使用大劑量奧美拉唑的胃泌素瘤患者,近2年的研究發現近50%的患者可將維持量減至20mg1次/d.總之,合並MEN-I綜合征、嚴重胃食管反流病或有部分胃切除史的患者中95%都可將藥物安全減量.每位患者藥物減量前都應測定胃酸分泌量2周,若癥狀復發或胃酸分泌量在下一次給藥前>10mmol/h則必須恢復原劑量.

(2)H2受體拮抗藥:H2受體拮抗藥的問世,使胃泌素瘤病人的內科治療成為可能.H2受體拮抗藥可緩解癥狀,減少酸分泌和治愈潰瘍.西咪替丁是第1個被證明有效的H2受體拮抗藥,可治愈80%～85%的胃泌素瘤病人的潰瘍,雷尼替丁和法莫替丁同樣有效.治療本病時,H2受體拮抗藥的用量比普通十二指腸潰瘍大得多.為使病人的胃酸分泌減少到滿意水平(低於10mmol/h),每天H2受體拮抗藥的平均用量為:西咪替丁7.8g(1.2～13.2g)、雷尼替丁2.1g(0.6～3.6g)、法莫替丁0.24g(0.08～0.48g).H2受體拮抗藥對血清胃泌素水平和胃泌素瘤的生物學行為無影響.胃泌素瘤病人對H2受體拮抗藥治療開始敏感而後耐藥者並不少見.經過長期治療觀察,發現50%的病人對H2受體拮抗藥治療失敗,且經H2受體拮抗藥治療後,其癥狀控制與否與潰瘍治愈或復發無明顯相關.因此,有學者建議H2受體拮抗藥或其他制酸劑的使用劑量應使服用下一次制酸劑前1h的胃酸量低於10mmol/h.H2受體拮抗藥與抗膽堿能藥物聯合應用可增加H2受體拮抗藥減少胃酸分泌的療效.

(3)奧曲肽:通過直接抑制壁細胞及胃泌素釋放而減少胃酸分泌,天然奧曲肽因半衰期太短而限制瞭其應用.人工合成的奧曲肽類似物半衰期達2h,可皮下註射.可降低血清胃泌素濃度16h,降低胃酸分泌18h,其長期應用與奧美拉唑相比並無優越性,但可用於短期內需胃腸道外給藥的制酸劑治療的胃泌素瘤患者.

2.外科治療

手術切除胃泌素瘤是胃泌素瘤患者的最佳治療方法,治療目標是通過手術徹底切除腫瘤,消除高胃泌素分泌、高胃酸分泌和消化性潰瘍,保護患者免受惡性腫瘤的侵害.術前應作胃泌素瘤的仔細定位和評估,除有手術禁忌證、拒絕手術及有多發肝轉移已不可能手術切除者外,其他患者均應行手術治療.

如果手術探查未發現轉移灶或轉移隻限於淋巴結,則患者死於腫瘤轉移的可能性不大.肝轉移是預後不良的征兆,近20%～30%患者在診斷時已有肝轉移,肝轉移的患者中有15%限於一葉.有認為肝內轉移灶行積極切除臨床反應較好,若轉移性胃泌素瘤隻限於肝一葉,完全切除被認為是安全可行的.轉移灶限於肝的患者也可行肝移植術,但是否提高生存率仍未確定.也有報道單個原發於肝臟的胃泌素瘤,通過徹底切除肝腫瘤灶達到治愈.對合並MEN-Ⅰ的胃泌素瘤患者的手術治療一直存在爭議,有人認為合並MEN-Ⅰ的患者不宜行手術治療,因為這些腫瘤具有多形性和多中心性.切除胃泌素瘤後既不能治愈也不能使血清胃泌素水平恢復正常.

3.其他外科情況

普遍接受的觀點是合並甲狀旁腺功能亢進的MEN-Ⅰ的患者應首先行甲狀旁腺切除術.胃泌素瘤患者不考慮部分胃切除,已行胃全切的胃泌素瘤患者應每月肌註維生素B12和早期口服鈣劑及維生素D以防止骨質疏松及骨軟化癥,在手術切除腫瘤同時也施行近端胃的迷走神經切斷術可以使患者避免術後的藥物治療,這個方法對於那些雖完全切除瞭腫瘤但仍無法解決高胃酸分泌的患者尤其有價值.多數學者認為在探查手術中應對所有病人施行近端胃迷走神經切斷術.在對124例影像學檢查未發現腫瘤轉移並施行瞭手術治療患者的觀察中顯示其病死率降低,腫瘤切除術後,隨訪6.3年的98例患者中僅3%出現肝臟轉移,相對而言,26例內科治療者在8.7年隨訪中則有23%發生腫瘤轉移,內科治療組2例死於轉移性胃泌素瘤而手術組則未見直接由腫瘤導致的病人死亡.

胃酸分泌在切除胃泌素瘤後不一定恢復正常,這可能是因為術前長期增高的胃泌素及術後殘餘的過多胃泌素對胃壁細胞的營養作用.有近40%患者仍需延長制酸藥治療以控制手術後的高胃酸分泌,這些病人同樣需要監測胃酸分泌情況.

徹底切除腫瘤的胃泌素瘤患者通常血清胃泌素水平可立即降至正常,胃酸分泌也下降,潰瘍愈合,腹瀉消失,生存期與正常人接近.近40%胃泌素瘤患者可徹底切除腫瘤,不能切除腫瘤的患者長期奧美拉唑治療也可減少胃酸分泌,減輕潰瘍和腹瀉癥狀,並使潰瘍愈合.當已開始長期奧美拉唑治療時不應停藥或減量,因為這樣有導致腫瘤浸潤的潛在可能及造成停藥後腫瘤復發.

不能手術切除胃泌素瘤而接受瞭近端胃迷走神經切斷術的患者,可能可以減少奧美拉唑劑量.全胃切除的胃泌素瘤患者可有癥狀改善,潰瘍消失,但多數患者血清胃泌素濃度無變化,僅近1/3者可有中等度血清胃泌素水平下降,這可能是全胃切除術時切除瞭位於十二指腸第1段的胃泌素瘤的原因.

胃泌素瘤患者的治療是一個終生過程,雖然每個病人的病程和監控有個體差異,下面仍先介紹一些程序性的監控方法:在已行明確的胃泌素瘤切除術後,應每年進行例行評估,包括病史及體格檢查,空腹血清胃泌素和胃酸分泌測定及胰泌素激發實驗.若有進行性空腹胃泌素水平增高則應警惕腫瘤復發.若手術切除腫瘤後第1年空腹血清胃泌素水平正常,則95%患者3年空腹血清胃泌素水平也正常,在看似成功切除的胃泌素瘤患者復發病例中,胰泌素激發實驗被認為是最佳檢測方法,定期的相關影像學檢查並不必要,除非空腹血清胃泌素水平增高或胰泌素激發實驗陽性.對未能找到或切除或隻部分切除的胃泌素瘤患者,除瞭不需進行胰泌素激發實驗以外,監測方法與前相同,這些病人中還應測下一次給藥前胃酸分泌率以決定給藥劑量.另外,在未能定位腫瘤的胃泌素瘤患者中應進行定期評估,包括每隔2～3年行影像學檢查以圖找到腫瘤並行手術切除.

4.再手術

雖然手術降低瞭腫瘤轉移的發生率和病死率,但隻有不到30%的患者能達到長期生物學治愈.對那些復發且能被影像學檢查發現的胃泌素瘤患者,再次手術可能有益.例如,在17例影像學明確的胃泌素瘤患者施行再次手術後,5例在28個月的中數隨訪期中能無病生存,再手術治愈組無死亡病例.

5.腫瘤轉移患者的治療

肝臟是胃泌素瘤轉移最常見的地方,某研究組使用瞭多種影像學方法檢測,發現全部患者中7%有骨轉移,31%有肝轉移,但骨轉移患者全部已有肝轉移,骨轉移主要累及中軸骨骼(如脊柱和骶骨),但也可累及其他部位骨骼.奧曲肽(善得定)受體掃描和MRI是發現這些病變的最佳方法,前者在發現中軸骨骼以外的骨轉移灶方面更佳.胃泌素瘤的轉移在胃泌素瘤患者中發生率高而且是最常見的死因,至今仍無有效的治療方法.

6.化療

對惡性胃泌素瘤有不同的化療方案,包括鏈佐星(鏈脲黴素)、鏈佐星(鏈脲黴素)加5-氟尿嘧啶、或兩者合用再加阿黴素.在一個包含胰島細胞性腫瘤患者的實驗中,鏈左星和阿黴素的聯合用藥在69%的病人中起效,並顯著提高生存率.然而以後對不同病人組作的回顧性分析中,沒有證據表明其有這樣好的效果.很少有研究評估胃泌素瘤患者全身化療的療效,在一個單中心的研究報告中,10例胃泌素瘤患者接受瞭5-氟尿嘧啶,阿黴素和鏈左星的聯合治療,4例患者達到瞭預期目標(腫瘤縮小25%),但中數有效期不超過10個月,考慮這些不確定的結果和化療的副作用如骨髓抑制和消化道癥狀,化療前應仔細權衡利弊.有報道認為幹擾素α對胃腸道神經內分泌腫瘤包括胃泌素瘤有效,而且可使20%～40%患者處於穩定期,但其廣泛應用卻被其副作用如流感樣癥候群、疲勞、抑鬱等所限制.

一些學者提倡早期化療,而更多的學者則認為隻在出現瞭由腫瘤包塊或器官侵蝕引起的癥狀時才提倡化療(幾乎累及的總是肝臟).對隻累及淋巴結的不化療.化療不能減少胃酸分泌,但對縮小腫瘤體積和減輕腫瘤包塊壓迫或侵襲所引起的癥狀有一定效果,化療並不能提高存活率,目前認為幹擾素可使25%轉移性胃泌素瘤患者腫瘤停止生長,但不能縮小腫瘤體積和提高存活率.也有報道認為長效的生長抑素類似物可使惡性胃腸道神經內分泌腫瘤患者由腫瘤活性功能所致的癥狀減輕並減慢腫瘤生長,但影像學檢查未發現治療後腫瘤縮小.

7.肝動脈栓塞法

肝動脈栓塞可作為一種對胰島細胞性腫瘤肝轉移的姑息療法,它無論在減少激素分泌還是影像學下腫瘤縮小方面都有超過半數的有效率,但其時效短,而且其可能的副作用,包括疼痛、胃腸道反應、肝功能異常等限制瞭它的使用.

8.胃泌素瘤患者治療選擇的一般指南

質子泵抑制藥因能有效地抑制胃酸分泌,使胃泌素瘤患者的潰瘍愈合,因而在病情評估階段及手術前可以使用;對已不能手術或腫瘤灶無法找到的病人中也應使用.穩定期的患者在病情評估及術前準備時需要使用靜脈制酸藥時可使用靜脈用的H2受體阻滯藥,經過仔細評估定位後,應對每位胃泌素瘤病人施行旨在切除腫瘤的手術探查,除非患者已明確手術無法切除(如肝轉移超過一葉時)或患者拒絕手術或有手術禁忌證.在手術中,應辨認腫瘤並將其徹底切除,所有腫瘤累及的淋巴結也應切除,若可以將轉移灶安全徹底地切除則也應將肝轉移灶切除,全胃切除則無必要.至於合並MEN-Ⅰ綜合征的胃泌素瘤患者有無手術必要尚存在爭議,但現在已提高的手術成功率提示切除腫瘤手術的價值.在患者所有合並MEN-Ⅰ綜合征的一級親屬中都要考慮到腫瘤可能,宜在這類人群中檢測空腹胃泌素及作胰泌素激發試驗以排除潛在的腫瘤可能.在胃泌素瘤診斷已明確但盡管盡瞭最大努力也無法定位和切除腫瘤者,患者和醫者都面臨幾種治療選擇,最謹慎的方法是終身制酸藥治療(如奧美拉唑).在不能或不願接受終身藥物治療而徹底切除胃泌素瘤又不可能的患者.可考慮胃全切術或近端迷走神經切斷術,但或許術後仍要長期服少量制酸藥.

(二)預後

本病應用一般的制酸和抗膽堿能藥物隻能取得暫時的療效,很難完全治愈.據文獻報道經非手術治療的病人死亡原因約半數是潰瘍病的並發癥而非死於惡性腫瘤.

全胃切除作為擇期手術其手術死亡率為5%左右,作為急癥手術時其死亡率可高達50%,一般在20%左右.全胃切除術後病人1年生存率為75%,5年生存率為55%,10年生存率為42%,死亡病人中約半數死於腫瘤.有人認為,全胃切除術後有可能使腫瘤生長受到抑制,並可使病人生命延長.在一組證明有轉移瘤的243例中,全胃切除後長期生存者有66%,而手術未作全胃切除者僅為32%.也有人認為,全胃切除術對腫瘤生長並無明顯抑制作用,術後仍應用鏈佐星或5-FU等藥物進行治療.

胃泌素瘤飲食

1.少吃油炸食物:因為這類食物不容易消化,會加重消化道負擔,多吃會引起消化不良,還會使血脂增高,對健康不利.

2.少吃醃制食物:這些食物中含有較多的鹽分及某些可致癌物,不宜多吃.

3.少吃生冷食物刺激性食物:生冷和刺激性強的食物對消化道黏膜具有較強的刺激作用,容易引起腹瀉或消化道炎癥.

4.規律飲食:研究表明,有規律地進餐,定時定量,可形成條件反射,有助於消化腺的分泌,更利於消化.

5.定時定量:要做到每餐食量適度,每日三餐定時,到瞭規定時間,不管肚子餓不餓,都應主動進食,避免過饑或過飽.

胃泌素瘤並發癥

約1/4的病人有消化道出血,約1/5的病人發生潰瘍病穿孔,20%～30%病人有腹瀉,多為水樣便,有時為脂肪瀉,合並有其他內分泌腫瘤並不少見.