丙肝

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丙肝百科

丙型病毒性肝炎(viralhepatitistypeC,HC簡稱丙型肝炎),系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病,主要經血源性傳播是通過輸血或血制品、血透析、單采血漿還輸血球、腎移植、靜脈註射毒品、性傳播、母嬰傳播等傳染引起的.臨床表現有發熱、消化道癥狀及肝功能異常等.與乙型肝炎類似,但較輕.多數病例呈亞臨床型,慢性化程度較為嚴重,也可導致暴發性肝衰竭.多見於與其他病毒合並感染者.

丙肝

丙肝病因

(一)發病原因

HCV是經血源性傳播的一類肝炎病毒,1989年美國的Chiron公司應用分子克隆技術率先將(HCV) cDNA克隆成功,HCV是用分子生物學技術發現的第一個人類病毒,HCV屬披膜病毒科,其生物性狀,基因結構與黃病毒,瘟病毒近似,目前已確認HCV為含有脂質外殼的球形顆粒,直徑30～60nm,HCV基因組是一長的正鏈,單股RNA,長約9.5Kb,HCV基因組有一大的編碼3010或3011個氨基酸的多元蛋白的開放閱讀框架(ORF),編碼的多元蛋白體與黃病毒有明顯的共同結構:含結構蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非結構蛋白(NS1-NS5).

HCV是RNA病毒,較易變異,不同地區的分離株隻有68.1%～91.8%的核苷酸相同,根據HCV的基因序列差異可分成不同的基因型,目前HCV基因分型尚無統一標準,統一方法,Okamoto將HCV分為Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ四個基因型,按其分型,大部分北美,歐洲HCV株屬Ⅰ型,日本主要為Ⅱ型,亦有Ⅲ型及Ⅳ型,我國據王宇報道,北方城市以Ⅱ,Ⅲ型為主,南方城市則90%以上為Ⅱ型.

(二)發病機制

1.HCV感染的直接致病作用 許多研究顯示HCV感染者肝組織炎癥嚴重程度與其病毒血癥有關,慢性丙型肝炎患者肝組織炎癥嚴重程度與肝細胞內HCV RNA水平的相關性比其與血清HCV RNA水平的相關性更強,使用幹擾素治療後,隨血清中HCV RNA含量的減少,其血清中ALT水平也逐漸下降,以上結果提示HCV可能存在直接致病作用,然而,免疫組化研究未能充分證明肝組織HCV抗原的表達與肝病炎癥活動有關,Groff等研究發現,肝細胞HCV抗原的存在並不表示肝細胞內一定存在,HCV顆粒,肝病炎癥活動不一定與肝細胞HCV抗原表達有關,而肝組織炎癥與肝細胞內HCV病毒顆粒的存在相關,也說明HCV具有直接細胞致病作用,HCV的直接致病作用推測可能與HCV在肝細胞內復制,引起肝細胞結構和功能改變,或幹擾肝細胞內蛋白合成造成肝細胞變性和壞死有關,HCV無癥狀攜帶狀態的存在,似乎暗示HCV無直接致病作用,但最近報告絕大多數ALT持續正常的“慢性HCV攜帶者"肝組織存在不同程度的病變和炎癥,其肝組織炎癥損傷程度與HCV復制水平有關,說明無癥狀攜帶狀態較少見,並進一步支持HCV具有直接致病作用.

2.細胞介導的免疫性損傷可能是HCV致肝臟病變的主要原因 丙型肝炎肝組織病理學的重要特征之一是匯管區淋巴細胞集聚,有時可形成淋巴濾泡,對比研究認為較乙型肝炎明顯,淋巴細胞浸潤無疑與免疫反應有關,一些學者證明慢性丙型肝炎中浸潤的淋巴細胞主要是CD8+胞,其中許多有活動性表位(epitope),顯示為激活狀態,電鏡下觀察到淋巴細胞與肝細胞密切接觸,提示它對肝細胞的毒性損傷,Mondelli等體外試驗證實慢性非甲非乙型肝炎的細胞毒性T細胞對自體肝細胞的毒性增高,在慢性丙型肝炎,細胞毒作用主要由T細胞所致,相反,在自身免疫性肝炎患者,免疫效應細胞僅限於非T淋巴細胞,慢性HBV感染中,非T和T淋巴細胞都參與肝細胞損傷作用,HCV特異抗原能激活CD8+和CD56+細胞,提示CD56+細胞在慢性丙型肝炎發病機制中也起重要作用,慢性丙型肝炎患者肝內T細胞能識別HCV的C蛋白,E1和E2/NS1蛋白的多個抗原決定簇,這種識別受HLA-I類限制,也說明Tc細胞在慢性丙型肝炎發病機制中起一定作用,另有研究表明,絕大多數慢性HCV感染者外周血和肝組織內受HLA-Ⅱ類分子限制的CD4+細胞(TH-1細胞)能攻擊HCV特異的免疫抗原決定簇,CD4+細胞對HCV核心抗原的反應與肝臟炎癥活動有關,TH-1細胞在慢性丙型肝炎中起關鍵作用,HCV特異的TH細胞表面抗原決定簇能增強Tc細胞對HCV抗原的特異反應,提示TH細胞能協助和增強Tc細胞攻擊破壞HCV感染的肝細胞.

HCV RNA的E1,E2/NS為高變區,在體內很容易發生變異,並可導致HCV感染者肝細胞膜的靶抗原(E1,E2/NS蛋白)決定簇的改變,Tc細胞就會再次識別新出現的抗原決定簇,並攻擊破壞肝細胞,這就是HCV RNA變異率越高,其肝組織炎癥越嚴重的原因,也說明免疫介導機制在慢性HCV感染者肝細胞損傷中起重要作用.

3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征:

①非特異性免疫障礙,例如混合性冷凝球蛋白血癥,幹燥綜合征和甲狀腺炎等.

②血清中可檢出非特異性自身抗體,如類風濕因子,抗核抗體和抗平滑肌抗體.

③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體(抗C-LKM-1抗體)陽性]可出現抗-HCV陽性.

④可出現抗-GOR;

⑤肝臟組織學改變與自身免疫性肝病相似,故人們推測HCV感染的發病機制可能有自身免疫因素參與,但抗-HCV,抗-LKM-1和抗-GOR三者的關系,及其致病意義等均有待進一步研究.

4.細胞凋亡在丙型肝炎發病機制中的意義 細胞凋亡是由細胞膜表面的Fas抗原所介導,Hiramats等證實Fas抗原在正常肝臟組織內無表達而在HCV感染時,Fas抗原多見於伴活動性病變的肝組織,特別是門匯區周圍,HCV感染者Fas抗原的表達與肝組織壞死及炎癥程度,肝細胞HCV核心抗原的表達密切相關,說明Fas介導的細胞凋亡是HCV感染肝細胞死亡的形式之一.

HCV感染的發病機制是復雜的,許多因素及其相互關系尚有待進一步研究和闡明.

與其他類型肝炎相比,丙型肝炎具有其特征性病理改變,主要有以下幾點:

①匯管區淋巴細胞團狀集聚和Poulsen-Christoffersen型膽管炎(膽管上皮細胞變性,周圍有大量淋巴細胞浸潤)是其重要特征,具診斷價值.

②早期病例可見血竇炎性細胞浸潤,但不波及竇周圍的肝細胞是其區別急性乙型肝炎的重要所在.

③肝細胞壞死較輕,范圍比較局限,而且出現較晚.

④竇周及肝細胞間隙纖維化較乙型肝炎更為明顯,並且出現較早,這可能是更易發展為肝硬化的原因之一.

⑤肝細胞脂肪變性多見,脂肪空泡可為大泡性或小泡性.

⑥肝細胞嗜酸性變呈片狀,出現於非炎性反應區.

丙肝

丙肝癥狀

1.潛伏期:本病潛伏期為2～26周,平均7.4周,血制品引起的丙型肝炎潛伏期短,一般為7～33天,平均19天.

2.臨床經過:臨床表現一般較乙型肝炎為輕,多為亞臨床無黃疸型,常見單項ALT升高,長期持續不降或反復波動,患者ALT和血清膽紅素平均值較低,黃疸持續時間較短,但也有病情較重,臨床難與乙型肝炎區別.

丙型肝炎病毒感染較乙型肝炎病毒感染更易慢性化,據觀察,約40%～50%發展成為慢性肝炎,25%發展成為肝硬化,餘為自限性經過,急性丙型肝炎發展成慢性者多為無黃疸型,ALT長期波動不降,血清抗-HCV持續高滴度陽性,因此,臨床上應註意觀察ALT及抗-HCV的變化.

雖一般丙型肝炎臨床表現較輕,但亦可見重型肝炎的發生,HAV,HBV,HCV,HDV和HEV五種肝炎病毒均可引起重型肝炎,但發生的背景和頻率不同,歐美統計資料表明,急性,亞急性重型肝炎的病因以:HBV居多,日本則以HCV居多,推測其原因可能是日本人群HCV感染率遠高於歐美,其次是歐美的HCV基因型與日本的不同,我國尚無詳盡資料,多數報道以HBV居多,HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合並HCV感染者居多,3.病毒血癥的模式對輸血後丙型肝炎患者的隨訪研究表明,HCV血癥有如下幾種模式:

(1)急性自限性肝炎伴暫時性病毒血癥.

(2)急性自限性肝炎伴持續性病毒血癥.

(3)持續性病毒血癥但不發生肝炎,呈HCV無癥狀攜帶者.

(4)慢性丙型肝炎伴間歇性病毒血癥.

(5)慢性丙型肝炎伴持續性病毒血癥.

4.HBV與HCV重疊感染:由於HCV與HBV有相似的傳播途徑,因此同時感染這兩種病毒的可能性是存在的,但更多見的是在HBV持續性感染的基礎上又感染瞭HCV,解放軍302醫院發現,在HBsAg陽性慢性肝病患者血清中抗-HCV陽性率在輕型慢性肝炎(慢遷肝)為0(0/14);慢性活動型肝炎為24.24%(8/33);慢性重型肝炎為33.33%(3/9),顯示隨乙型肝炎的進展和演變而陽性率增高,推測其原因可能是慢性乙型肝炎的進展過程中,接受輸血等醫源性感染的機會增多的緣故,另一方面,也有報告指出,HBV/HCV重疊感染的重型肝炎與單純HBV感染的重型肝炎,二組的膽紅素,AST/ALT及病死率比較,有明顯的差異,說明重疊感染組的肝細胞壞死遠較單純HBV感染的重型肝炎嚴重.

有人觀察HBV和HCV重疊感染病例的HBVDNA和HCVRNA同時陽性的隻占19%,大部是HCVRNA或HBVDNA單項陽性,另外HCVRNA陽性者中幾乎都是e抗原陰性病例,提示病毒重疊感染的發生增殖幹擾現象.

5.HCV感染與肝細胞性肝癌(HCC):HCV感染與HCC的關系日益受到重視,從HCV感染發展到HCC平均約25年,也可不通過肝硬化而直接由慢性肝炎發展而來,各國HCC的抗-HCV檢出率報告不一,我國初步報告為10.96%～59%,由於HCV具有廣泛的異質性,HCC的發生與不同基因型的HCV感染有一定的關系,日本和美國HCV流行情況基本相似,但在日本與HCV相關的HCC較多,而在美國較少,研究結果表明,Ⅱ型HCV具有復制水平較高及幹擾素治療反應差的特點,在造成肝病進行性發展和癌變過程中可能起著重要的作用,也為研究HCV致HCC機制提供瞭分子流行病學依據.

HCV致癌機制與HBV有所不同,已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝細胞DNA中去,有報告認為HBV與HCV的雙重感染似可增加肝細胞癌的發生幾率,故應註意HCV與HBV共同致癌的作用.

6.HCV感染與自身免疫性肝炎(AIH):一般依自身抗體不同將自身免疫性肝炎分為四型,其中Ⅱ型AIH指抗核抗體陰性而抗-LKM-I陽性者,最近研究將Ⅱ型AIH分為兩個亞型:Ⅱa型AIH:年輕人多見,女性為主,有傢族性自身免疫性疾病,免疫抑制劑治療效果好,與HCV感染無關,Ⅱb型AIH:多為老年,男性,無傢族性自身免疫性疾病,抗病毒治療優於免疫抑制劑,與HCV感染相關,抗-HCV陽性,抗-GOR陽性,此類患者必要時應查HCVRNA.

丙肝

丙肝檢查

抗HCV,HCV-RNA檢測臨床意義

1.抗-HCV

大部分HCV感染者,體內均出現抗HCV,因此,檢測抗-HCV對丙型肝炎診斷很有價值,抗-HCV陽性是HCV感染的標志,但目前檢測結果不能充分反映急性,慢性抑或恢復期感染,抗體效價也不能反映HCV感染的強度,至少在動物試驗中未能證實,抗-HCV陽性可能表示近期感染後的免疫狀態,但大多數表示現癥HCV感染,並在一定程度上反映個體的傳染性,人感染HCV後勤工作至抗-HCV陽轉,這段時間個體長短差異很大,目前所用方法,測出抗體較晚,在該期唯一感染的標志患者始終不出現抗-RNA,此外尚有20%丙型肝炎患者始終不出現抗-HCV,故實際感染率比檢出率高,抗-HCV陰性不能除外HCV感染.

輸血後丙型肝炎較明確,人感染HCV後反應可有4種表現:

①被動輸入高滴度抗-HCV陽性血,於輸血後抗-HCV即陽性,5周後轉陰,以後又出現抗-HCV自動抗體,可持續陽性.

②遲發性抗-HCV反應並持續陽性,一般於輸血後20～22周或病後14～16周抗-HCV陽轉,迅速達高峰,持續陽性10年以上.

③遲發性短期抗-HCV反應,於輸血後19～21周或病後9～11周抗-HCV陽轉,1年後轉陰.

④無反應,多見一過性HCV感染,抗-HCV始終陰性.

目前檢測的抗-HCVIgM,與其他病毒的IgM反應規律不同:①IgM比IgG出現的晚;②IgM存在時間長,至少3～8年或更長;③IgM與IgG滴度呈正相關;④存在繼發性IgM抗體應答,說明抗-HCVIgM不能做為HCV感染的早期診斷指標,不能區分近期與既往感染,但可能反映慢性化或帶病毒,可做為判斷預後和療效的指標.

2.HCV-RNA

因丙型肝炎患者血液中HCV含量很低,直接做核酸雜交,很難查到HCV-RNA,須先經核酸擴增後測定,采用半定量聚合酶鏈反應(HCVcDNA/PCR,簡稱cPCR)測定肝和血清中HCV草藥RNA,具有特異性強,靈敏度高,快速的優點,HCVRNA陽性是HCV感染的直接證據,是HCV復制指標,有傳染性,因HCVRNA較抗-HCV出現早,故可用於早期診斷及獻血員的篩查,HCVRNA陰性,說明HCV被清除,因此,也可做為判斷預後和療效的指標.

丙肝預防

1.對獻血員進行抗HCV篩查是目前降低輸血後丙型肝炎的重要措施.

2.管理傳染源:按肝炎型別隔患者,采用一次性醫療用品;宣傳丙型肝炎防治知識,遵守消毒隔離制度.

3.保護易感人群:有報告用免疫球蛋白預防丙型肝炎有效,用法為0.06ml/kg,肌肉註射,最終控制本病要依靠疫苗預防,HCV分子克隆成功,為本病的疫苗預防提供瞭條件.