漢坦病毒肺綜合征

漢坦病毒肺綜合征

漢坦病毒肺綜合征百科

漢坦病毒肺綜合征發病急,病初有前驅癥狀如畏寒、發熱、肌痛、頭痛、乏力等癥狀,亦可有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸癥狀,發熱一般為38-40℃.以上癥狀持續短者12h,長者達數日,多數在2～3d後迅速出現咳嗽、氣促和呼吸窘迫,非心源性肺水腫.部分患者可有腎損害.前驅期、心肺期和恢復期.美國西南部新墨西哥、科羅拉多、猶他和亞利桑那四個洲交界的四角地區於1993年5月暴發以急性呼吸衰竭為主要表現的漢坦病毒肺綜合征(Hantaviruspulmonarysyndrome,HPS)以來,目前美國30個州均有病例發現.除美國外美洲的加拿大、巴西、巴拉圭、阿根廷、智利、玻利維亞以及歐洲的德國、前南斯拉夫、瑞典、比利時等國均報告瞭發生HPS的病例.隨著HPS病例的增加,各國對這種病死率極高的疾病進行一些研究.發現1959年1例符合漢坦病毒肺綜合征的臨床表現,經治療而痊愈的患者1994年隨訪時檢出抗SNVIgG抗體.Zaki等對1993年以前死於非心源性肺水腫的82例患者的屍檢組織進行免疫組化檢查,發現21例均存在漢坦病毒抗原證明是漢坦病毒肺綜合征,最早1例是1978年發病,漢坦病毒抗原廣泛沉著內皮細胞內與新近發生的HPS相同.鑒於本病除肺水腫外可以出現心力衰竭,所以北美等國又稱本病為漢坦病毒心肺綜合征(Hantaviruscardiopulmonarysyndrome,HCPS).我國是漢坦病毒感染的高發區,是否存在此病值得警惕.現將近年來國外研究情況作一簡述.

漢坦病毒肺綜合征

漢坦病毒肺綜合征病因

(一)發病原因

美國CDC等單位的科研人員應用IFA和ELISA方法從患者血清中檢出可以和漢坦病毒抗原起反應的IgM和IgG抗體,後應用普馬拉病毒(Puumala virus)和漢坦病毒(Hantavirus)的核苷酸序列設計的引物,應用反轉錄聚合酶鏈反應的方法(RT-PCR),從患者的肺及其他器官組織中擴增出漢坦病毒的核苷酸序列,證實本病病原是一種新的漢坦病毒,以後又應用Vero-E6細胞從患者屍檢標本中分離出病毒,根據最早發現該病毒的地區而將病毒命名為四角病毒(Four corners virus),後來又重新命名為辛諾柏病毒(Sin Nombre virus,SNV),亦有稱為無名病毒,SNV電鏡檢查是一種粗糙的圓球形,平均直徑112nm,有致密的包膜及細的表面突起,7nm長的絲狀核殼存在於病毒顆粒內,病毒包涵體存在於感染細胞質中.

對SNV的進一步研究發現基因重排在SNV中亦常見,因此SNV存在著不同的亞型,應用定量PCR的方法測定SNV的L,M,S片段mRNA的轉錄,發現三個片段mRNA轉錄開始的時間不同,達到峰值和持續時間均不同,根據病毒核苷酸序列的測定,目前認為引起漢坦病毒肺綜合征的病原至少有六型漢坦病毒屬相關病毒,除辛諾柏病毒外,還包括紐約病毒(New York virus,NYV),紐約1型病毒(NYV-1),長沼病毒(Bayou virus,BAYV),黑港渠病毒(black creek canal virus,BCCV)以及安第斯病毒(Andes Virus)等.

以上六種漢坦病毒肺綜合征相關病毒的免疫原性,與引起腎綜合征出血熱的普馬拉病毒和希望山病毒有弱的中和反應,但與漢坦病毒(HTNV)和漢城病毒(SEOV)卻很少有交叉中和反應.

(二)發病機制

漢坦病毒肺綜合征的發病機制尚未做深入研究,目前認為肺臟是本病的原發靶器官,而肺毛細血管內皮細胞是HPS相關病毒感染的主要靶細胞,這些內皮細胞被嚴重感染,雖不引起細胞壞死,但在感染後引起的各種細胞因子的作用下導致肺毛細血管通透性增加,引起大量血漿外滲,進入肺間質和肺泡內,引起非心源性肺水腫,臨床上出現呼吸窘迫綜合征,組化檢查發現病毒抗原廣泛分佈於肺毛細血管內皮細胞及心,腎,胰,腎上腺和骨骼肌等細胞內,因此一般認為其發病機制是病毒對細胞的直接損害作用或病毒介導的免疫反應導致細胞受損,此外,多種細胞因子及化學因子在HPS發生中亦起重要作用.

關於漢坦病毒如何進入人體相關細胞,Gavrilovskaya等進行瞭實驗,他們應用人的臍靜脈上皮細胞和Vero-E6細胞作靶細胞,在體外培養並感染漢坦病毒,他們發現若培養液中加入β3整聯蛋白的抗體則病毒不能感染和進入細胞內,他們應用鼠-人雜交β3整聯蛋白特異Fab片段,既能抑制HTNV,SEOV和PUUV對細胞的感染,也能抑制引起HPS的SNV和紐約1型病毒(NYV-1)對細胞的感染,因而認為漢坦病毒進入細胞內是通過存在於血小板,內皮細胞及巨噬細胞表面的β3整聯蛋白,Mackow等亦認為β3整聯蛋白存在於血小板和內皮細胞等組織表面,起作調節血小板功能和維持毛細血管完整性作用,同時也是黏附受體,漢坦病毒通過與這些受體的結合,然後才進入細胞內.

至於HPS相關病毒在HPS發病中的作用,研究很少,新近Terajima等為瞭解病毒載量在HPS發病中的作用,他們應用定量RT-PCR法檢測26例HPS患者外周血中SNV的量,所用引物為S片段,RT-PCR產物經Southern blot驗證,結果26例中有20例病毒RNA陽性,其中9例垂危而最後死亡患者中有7例陽性,17例最後存活患者中13例陽性,垂危病人的病毒定量為106.7±1.4Copies/ml,存活病人為105.8±1.3Copies/ml,該作者認為病毒血癥的水平與肺細胞感染的病毒抗原水平相關,這種高水平的病毒血癥亦能觸發免疫病理發病,研究結果提示死亡患者比存活者有較高的病毒RNA拷貝水平,而且他們還發現病毒RNA的拷貝量與患者血小板減少和血液濃縮的程度相關.

關於免疫發病機制,Koster等註意到漢坦病毒肺綜合征患者發生肺水腫前,血循環中已存在抗SNV的IgM和IgG抗體,為此他們對11個病例進行血循環免疫復合物的檢查,但全部陰性,僅一例檢出抗血小板糖蛋白的IgG,血漿中C3a,C4a和C5a等補體成分是正常或稍高,而在不同病期外周血進行塗片作淋巴細胞計數,表明多數是CD3,CD8和CD4淋巴細胞,說明患者的病變是T細胞介導的免疫反應,並非B細胞介導的,Ennis等從漢坦病毒肺綜合征患者外周血中分離單個核細胞,用白細胞介素-2(IL-2)或能表達SNV蛋白的重組痘苗病毒進行刺激後再培養,結果發現這些患者CD8和CD4T淋巴細胞克隆株,能識別不同分離株中漢坦病毒的高保守區域,有些則能識別由靶細胞表達,其遺傳距離較遠的病毒株序列,因而認為漢坦病毒肺綜合征發病機制中,T細胞表位的交叉反應可能是很重要的,Van Epps等認為HPS的發病機制,像其他許多病毒感染性疾病一樣,CTL的反應既有清除病毒的作用,又能誘導免疫病理作用,此外Koster等檢測瞭HPS患者的HLA分型,發現HLA-B35的組織分型與SNV引起的重型HPS相關,提示T淋巴細胞在加重疾病中的作用,同時支持細胞免疫反應在HPS發病中的作用.

Mori等為瞭解細胞因子在HPS發病機制中的作用,應用免疫組化染色法從屍檢組織中觀察和計算細胞因子產生細胞,包括單核因子IL-lα,IL-lβ,IL-6及TNFα和淋巴因子IFNγ,IL-1,IL-4及TNFβ,結果發現HPS患者肺和脾臟組織中存在大量產生細胞因子的細胞,而肝臟和腎臟卻是少量,死於非HPS的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者,肺部產生細胞因子的細胞僅中度增加,而死於非ARDS患者的肺部卻很少或沒有檢出這些細胞,因而認為局部細胞因子產物可能在HPS發病機制中起重要作用.

關於體液免疫反應是否介導病毒的清除和促進機體恢復,Bharadwa等對26例SNV感染者的系列標本進行重組病毒核殼蛋白(NP)及糖蛋白G抗原的IgG,IgA和IgM檢測,同時也測定SNV的中和抗體,結果發現進院時重型患者較輕型患者IgG和中和抗體均明顯降低,因而認為中和抗體是一種有效清除SNV的抗體,同時預示可以應用SNV的中和抗體進行被動免疫治療HPS.

不同病毒引起的漢坦病毒肺綜合征,其病理變化有所差異,SNV引起的HPS有嚴重的肺水腫和胸膜滲液,但沒有腹膜滲出,顯微鏡檢可見肺泡內水腫,有少至中等量的透明膜,肺間質有水腫並可見少到中等量的淋巴細胞浸潤,少數患者脾臟輕度腫大,脾小動脈及紅髓區可見異型淋巴細胞,多數患者在肺,骨髓,淋巴結,肝,脾能發現大量免疫母細胞型細胞,腎臟,心臟和腦部肉眼觀正常,顯微鏡檢無明顯異常,少數患者有胃腸出血,而由長沼病毒引起HPS病理檢查除肺水腫和肺不張外,可見嚴重胸膜滲液,腹膜和心包滲液以及腦水腫,顯微鏡檢可見間質性肺炎,肺泡內外有單核細胞和中性粒細胞浸潤,肺泡內可見大量水腫液和纖維素,並可觀察到肺泡Ⅱ型細胞增生,腎臟病變與早期腎小管壞死相一致.

漢坦病毒肺綜合征

漢坦病毒肺綜合征癥狀

HPS的潛伏期是9～33天,平均14～17天.本病病程分為三期,即前驅期、呼吸衰竭期和恢復期.患者發病多急驟,發病之初有前驅癥狀如畏冷、發熱、肌痛、頭痛、乏力等中毒癥狀.亦可伴有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸癥狀.發熱一般為38～40℃,以上癥狀持續短者12小時,長者數日,多數2～3天後迅速出現咳嗽、氣促和呼吸窘迫而進入呼吸衰竭期此期為非心源性肺水腫.體檢:可見呼吸增快,常達20～28次/分以上,心率增快,達120次/分,肺部可聞及粗大或細小濕囉音,少數患者出現胸腔積液或心包積液.重癥患者可出現低血壓、休克、心力衰竭以及竇性心動過緩或竇性心動過速等心律失常.僅少數患者發現瞼結膜充血、球結膜水腫、皮膚黏膜出血點或出血斑.

由辛諾柏病毒、紐約病毒和紐約1型病毒所引起者一般沒有腎損害.而由長沼病毒和黑港渠病毒所引起者則伴有腎損害,因而可以出現少尿.一般呼吸衰竭持續1周左右,能渡過呼吸衰竭期的患者逐漸進入恢復期,此時呼吸平穩,缺氧糾正,惟少數患者仍可見持續低熱,體力尚有段時間恢復.但亦有部分患者無肺綜合征表現.

漢坦病毒肺綜合征

漢坦病毒肺綜合征檢查

1、本病多數患者白細胞計數升高,最高可達(30～65)×109/L,中性粒細胞明顯升高,核左移,可以出現免疫母細胞型淋巴細胞,晚幼粒細胞和(或)中幼粒細胞,異型淋巴細胞亦常見,血小板明顯減少,部分患者出現血液濃縮,紅細胞和血紅蛋白升高,血細胞比容增大.

2、有腎損害的患者,可出現尿蛋白和顯微鏡血尿,尿蛋白一般為,血液生化檢查ALT和AST升高和低蛋白血癥,此外LDH和肌酸激酶常明顯升高,有腎損害者尿素氮和肌酸酐升高,少數患者有代謝性酸中毒,Hallin等發現患者血氣分析動脈血氧分壓常<7.98kPa,肺泡動脈氧分壓>3.19kPa以上,動脈導管檢查肺動脈楔狀壓偏低,心臟指數明顯減低,提示非心源性肺水腫,X線檢查,可見雙肺間質出現浸潤影或間質和肺泡均出現浸潤影,部分患者可見胸腔積液和心包積液.

Bustamanta等對HPS患者的胸腔積液進行檢查發現早期為漏出液,後期為滲出液,胸腔積液蛋白/血清蛋白>0.5,顯微鏡檢,有核細胞<170×106/L,主要是單核細胞,培養無細菌生長,胸腔積液蛋白質增高與毛細血管受損,蛋白質漏出有關.

Khan等對進院12天的HPS患者進行支氣管鏡檢查發現氣道正常,沒有發現支氣管黏膜損害,少數患者氣道可見紅斑,氣管內吸出物總蛋白,清蛋白和乳酸脫氫酶測定,均明顯增高,甚至達到或超過血清水平.

3、凝血功能檢查:可以出現全血部分凝血活酶時間(WBPTT)和凝血酶原時間延長,少數患者纖維蛋白降解物升高,但纖維蛋白原正常.

漢坦病毒肺綜合征預防

1.防鼠滅鼠:應用藥物或機械等方法滅鼠,傢庭內建立防鼠設施.

防治老鼠的方法主要有以下幾點:

(1)、放置地溝網:在下水道的出、入口加鐵絲網,網眼直徑不能大於0.6×0.6cm,防止下水道中的老鼠上下於管道中.餐飲業操作間的明溝要加網或用其他物品遮蓋,不宜暴露.

(2)、設置防鼠門:可門(框)下半部分鑲嵌40cm高的鐵皮,防止老鼠啃壞門板(框).

(3)、縮小各種縫隙:將門與地面、門與門、窗與窗臺的縫隙行修理,使縫隙不大於0.6厘米,以防小傢鼠竄入.設置擋鼠板;在門下部加一道高度60cm的門欄,將老鼠拒之門外設.

(4)、硬化地面:及時將破損的、沒有硬化的地面進行修補,或將路面硬化,防止老鼠盜洞做巢.

2.註意個人衛生

動物學傢和現場生物工作者盡量不用手接觸鼠類及其排泄物.醫務人員接觸患者時,應註意隔離.

3.疫苗

目前研制的漢坦病毒漢坦型和漢城型疫苗對漢坦病毒肺綜合征的各型病毒之間,沒有互相交叉免疫作用.因此需繼續研制有效的疫苗.

新近Crowleg等報告,對3例伴有嚴重心肺功能衰竭的患者,進行體外模式人工氧合法(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)治療.此3例患者至少符合很難存活標準中的兩項,同時是應用最佳常規治療失敗的患者.第1例是在心跳停止時應用ECMO治療,結果死亡.另2例接受ECMO治療後存活,沒有並發癥發生.認為ECMO是對漢坦病毒肺綜合征極期患者的一種有效治療手段.有條件的單位,可以試用.由於本病在阿根廷暴發流行時,流行病學研究曾提示存在著人與人之間傳播,因此患者應嚴密隔離.

鑒於本病起病後病情進展迅速,病死率極高,因此對臨床擬診病例,應仔細監護,認真觀察呼吸、心率和血壓等情況.發病後應早期臥床休息,適當補充水分,可靜脈滴註平衡鹽註射液和葡萄糖鹽水,高熱患者以物理降溫為主,亦可給予糖皮質激素靜脈滴註.