小兒幹燥綜合征

小兒幹燥綜合征

小兒幹燥綜合征百科

幹燥綜合征(Sjögrenssyndrome,SS)是一種自身免疫性外分泌腺體慢性炎癥性疾病.它可同時累及其他器官,造成多種多樣的臨床表現,但以眼幹燥(xerophthalmiaorkeratoconjunctivitissicca)和口腔幹燥(xerostomia)為主要癥狀.

小兒幹燥綜合征

小兒幹燥綜合征病因

1.遺傳因素

(1)組織相容性抗原:近年來通過免疫遺傳研究測定,某些主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)基因的頻率在幹燥綜合征患者中增高,人的MHC也稱人類白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),與幹燥綜合征相關的為HLA-DR3,HLA-B8,這種相關性可因種族的不同而不同,據報道在西歐白人幹燥綜合征中與HLA-B8,DR3,DRW52相關,在希臘則與HLA-DR5相關,在日本則與HLA-DR53相關,我國幹燥綜合征與HLA-DR8相關,男性患者則與DRW52相關,研究發現HLA基因與幹燥綜合征自身抗體的產生和臨床表現也有相關性,如具有HLA-DR3,DQ1/DQ2的幹燥綜合征都具有高滴度的抗SSA,SSB抗體,臨床癥狀較重,且都有血管炎的表現,這些均說明某些Ⅱ類HLA基因可能為幹燥綜合征易感性遺傳標記,它們在幹燥綜合征的發病,臨床表現與疾病持續中都起瞭重要作用,然而在非幹燥綜合征的健康人群中有相當一部分人也具有HLA-DR3或DR8,因此,遺傳的基礎僅是幹燥綜合征病因之一,尚需同時有其他因素參與方能造成幹燥綜合征的發病.

(2)傢族史:幹燥綜合征患者中有姐妹,母女同時患病者,這也提示瞭本病的病因中有遺傳因素.

2.病毒 認為有多種病毒與幹燥綜合征發病及病情持續可能有關,如EB病毒,皰疹病毒6型,巨細胞病毒,逆轉錄病毒等.

(1)Epstein-Barr(EB)病毒:它是一種常見的感染人的皰疹病毒,有激活B細胞高度增殖的性能,表現為高球蛋白血癥,可轉變成B淋巴細胞腫瘤,在幹燥綜合征的患者的淚腺,唾液腺,腎小管上皮細胞內有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA,說明在幹燥綜合征患者體內EB病毒處於活躍復制狀態,它不斷激活B細胞增殖,分化,使疾病纏綿延續;另有一些學者從正常人的唾液腺活檢標本中也測到EB病毒的DNA,因此認為以EB病毒作為本病病因是值得懷疑的.

(2)逆轉錄病毒:屬於逆轉錄病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者可出現口幹,腮腺腫大等幹燥綜合征樣癥狀,且30%的幹燥綜合征患者血清中測到瞭對HIV成分P24gag蛋白的抗體;在HTLV-1(人T淋巴細胞白血病病毒,為另一種逆轉錄病毒)感染者亦出現幹燥綜合征樣癥狀,因此有人認為HIV感染可能是幹燥綜合征的病因,然而HIV患者雖有口,眼幹燥,但血清中不具有抗SSA,SSB抗體,它們與HLA-DR3無關,另外,部分SLE患者血清中也出現抗P24抗體,故不能說明HIV或HTLV-1是幹燥綜合征的直接病因.

(3)丙型肝炎病毒:美國文獻報道丙型肝炎病毒在幹燥綜合征中沒有意義,除非伴隨有混合性冷球蛋白血癥或其他疾病,如膜增殖性腎炎,法國一份報道發現在原發性幹燥綜合征中,丙型肝炎病毒感染在10%左右,這些病毒可出現在唇唾液腺,從而認為丙型肝炎病毒感染是幹燥綜合征的病因之一,意大利學者認為丙型肝炎病毒在幹燥綜合征自身器官損傷方面沒有作用,慢性丙性肝炎其淋巴細胞灶損傷形態與原發性幹燥綜合征不同.

3.性激素 幹燥綜合征患者體內雌激素水平升高,且幹燥綜合征患者大多數為女性,推測與雌激素升高相關.

(二)發病機制

1.細胞免疫

(1)淋巴細胞:

①外周血:淋巴細胞總數及T淋巴細胞CD4 和CD8 亞群的數目,比值在70%～80%的幹燥綜合征患者是正常,但它們的功能可能存在著異常,也有人報道顯示CD8 是減低的,CD8 中有抑制功能的T細胞數目減少,造成B細胞大量增殖,CD5 B標記的淋巴細胞在於燥綜合征中增高達30%～40%(正常人僅為15%～25%),這種細胞屬分化不良或不完全成熟的細胞,它們自發分泌IgM-RF和抗單鏈DNA抗體(抗SS-DNA抗體),因此幹燥綜合征周圍血中的T,B淋巴細胞存在著明顯的分化,成熟及功能異常.

②唇腺中:在唇小涎腺組織間質內可以見到大量淋巴細胞聚集成灶,其中以T細胞為主,T細胞中又以具有活化標記的4B4 /CD45RO 的T輔助細胞占優勢,4B4 細胞是一種被活化後有輔助記憶功能的T細胞,唇腺中大部分的細胞和導管上皮細胞都表達瞭HLA-DR分子,進一步說明在幹燥綜合征唇腺組織內T,B細胞和導管上皮細胞均被活化,在幹燥綜合征的眼結膜的小淚腺組織中看到瞭完全相同的變化.

(2)自然殺傷細胞:自然殺傷細胞是一組體積極大的淋巴細胞,在幹燥綜合征外周血中自然殺傷細胞數目正常,但功能下降,在其外分泌腺體(唇腺)的單核細胞浸潤病灶中缺乏這類細胞.

2.體液免疫 幹燥綜合征患者突出表現是高球蛋白血癥和多種自身抗體,反映瞭其B淋巴細胞功能高度亢進和T淋巴細胞抑制功能的低下.

(1)高球蛋白血癥(hyperglobulinemia):95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高,大部分呈多克隆狀,免疫球蛋白IgG,IgM,IgA均可增高,其中以IgG增高最多見,IgM或IgA也不少見,也可呈單克隆性增高,少數患者尿中可以出現κ或λ鏈片段,幹燥綜合征的高球蛋白血癥較其他結締組織病如系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎更為突出,同時在唇腺的局部組織中B淋巴細胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能.

(2)自身抗體:由於B淋巴細胞多克隆的增殖,因此本病可產生多種自身抗體.

①抗SSA(Ro)抗體和抗SSB(La)抗體:它們與幹燥綜合征密切相關,也可出現在部分系統性紅斑狼瘡的患者,均屬IgG型,抗SSA抗體識別的抗原為細胞漿內的小RNA(hy5RNA)相連的60kD和52kD的蛋白質成分,這兩種蛋白都屬於核糖核蛋白復合物,對52kD起作用的抗體80%來自幹燥綜合征血清,對60kD起作用的抗體往往來自SLE,約85%幹燥綜合征同時具有對52kD和60kD起反應的抗體,抗SSB抗體識別的為47kD蛋白,它和60kD,52kD蛋白是不同的細胞內成分,凡有抗SSB抗體者都同時有抗SSA抗體,這是因為SSB分子和SSA連接在一起,SSB的RNA可能和多種蛋白相連,包括70kD,SnRNP的A和B/B蛋白,SSA的60kD蛋白,抗SSA,SSB抗體對幹燥綜合征的診斷起瞭極大的作用.

②類風濕因子(rheumatoid factor,RF):RF是具有和IgG-FC段相結合性能的自身抗體,它出現在幹燥綜合征,類風濕關節炎,系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫病,在幹燥綜合征中IgM-RF陽性率約占50%,低於RA(70%),高於SLE(30%),在我們的幹燥綜合征病例中RF陽性率占90%以上,IgM-RF也可出現於一些腫瘤,感染等非風濕病,在此它隻代表瞭人體免疫失調,而無特異性.

③其他:抗心磷脂抗體(ACA)(25%),抗線粒體抗體(20%),低滴度的抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)(10%),抗RNP抗體等.

④抗器官抗體:幹燥綜合征患者還可出現抗腮腺導管抗體,抗甲狀腺抗體,抗胃體細胞抗體等.

(3)免疫復合物:大約80%的幹燥綜合征有循環免疫復合物,它們是有大量自身抗體和抗原結合形成並因網狀內皮系統清除功能障礙所致,血清冷球蛋白出現,往往代表著有腺體外的損害.

(4)細胞因子:幹燥綜合征周圍血淋巴細胞分泌的細胞因子(IL-1β,IL-6,TNF-α,IFN-γ)和血清內各個細胞因子水平均無明顯異常,另有學者報道瞭血清中IL-2和TNF-α的水平下降,唇腺上皮細胞及單個核細胞內有IL-1β,IL-6,TNF-α,IFN-γ的mR-NA表達,提示細胞因子參與瞭幹燥綜合征局部,唇腺炎的發病過程.

(5)免疫功能異常,周圍血中的T,B淋巴細胞存在著明顯的分化,成熟,功能的異常,幹燥綜合征的動物模型有胸腺的過早衰退,抑制性T淋巴細胞功能下降,而B淋巴細胞功能亢進出現多種自身抗體,產生免疫損害,人的幹燥綜合征可能有類似發病機制.

3.病理 本病的唾液腺,淚腺以及體內任何器官都可以受累,有兩種主要病理改變.

(1)外分泌腺炎:在柱狀上皮細胞組成的外分泌腺體間有大量淋巴細胞包括漿細胞及單核細胞的浸潤,這種聚集的淋巴細胞浸潤性病變是本病的特征性病理改變,它出現在唾液腺(包括唇,腭部的小涎腺),淚腺(包括眼結膜的小淚腺),腎間質,肺間質,消化道黏膜,肝匯管區,膽小管及淋巴結,最終導致局部導管和腺體的上皮細胞增生,繼之退化,萎縮,破壞,以纖維組織代之,喪失其應有的功能,有人把唾液腺,淚腺以外組織中出現大量的淋巴細胞浸潤稱之為假性淋巴瘤(圖1,2).

(2)血管炎:由冷球蛋白血癥,高球蛋白血癥或免疫復合物沉積所致,是本病並發腎小球腎炎,周圍和中樞神經系統病變,皮疹,雷諾現象的病理基礎.

小兒幹燥綜合征

小兒幹燥綜合征癥狀

1.口幹

由於唾液減少所致,兒童患者雖有唾液量減少,卻無自覺癥狀,嚴重者常頻頻飲水,進固體食物時必須用水送下,約50%患者牙齒逐漸發黑,呈粉末狀或小片脫落,隻留殘根稱為猖獗齲,是口幹燥癥的特點之一,舌面幹,有皸裂,舌乳頭萎縮,使舌面光滑,舌痛,可出現潰瘍,腮腺或頜下腺可反復,雙側交替腫大,尤以腮腺腫大為多見,此種表現兒童較成人多見.

2.眼幹

由於淚腺分泌減少所致眼部幹澀,“沙礫感”,燒灼感,嚴重者哭時無淚,嚴重的眼幹可導致絲狀角膜炎,引起嚴重的異物感,眼紅,怕光及視力下降甚至失明.

3.其他部位外分泌腺

如鼻,咽,喉,氣管和支氣管黏膜的腺體也可累及,導致鼻腔幹燥,鼻出血,聲音嘶啞,下呼吸道受累發生慢性支氣管炎及間質性肺炎,消化道可見食道運動功能障礙,胃酸分泌減少及萎縮性胃炎,35%患者抗胃壁細胞抗體陽性,18%～44%患者有肝脾腫大,轉氨酶增高,40%病理改變為慢性活動性肝炎,患者可有腎小管功能缺陷,嚴重者出現遠端腎小管酸中毒和低鉀性麻痹,此外,還可發生腎性糖尿病,尿崩癥,腎病,腎小球腎炎等.

4.皮膚黏膜

可出現紫癜樣皮疹,結節性紅斑,外陰分泌腺常受累,外陰皮膚與陰道幹燥及萎縮.

5.其他臟器病變一些患者血清中存在抗甲狀腺抗體,臨床上可並發橋本甲狀腺炎,也可伴有血管炎出現雷諾現象及皮膚潰瘍,還可出現外周神經受累表現為下肢麻痛,感覺障礙,中樞神經受累可表現為癲癇樣發作或精神異常等,患者還可並發單克隆B細胞淋巴瘤.

6.關節肌肉

70%患者有關節痛,但僅有10%出現關節炎,部分病人可有肌炎表現.

小兒幹燥綜合征

小兒幹燥綜合征檢查

1.血常規

半數病人可出現輕度正細胞性正色素性貧血,個別病人可出現輕度白細胞減少,嗜酸性粒細胞增多,亦可發生輕度血小板減少,血沉增快.

2.生化學檢查

半數病人可出現血漿白蛋白降低,球蛋白增高.球蛋白升高為多株峰型,主要在γ球蛋白部分,亦可有啦或β球蛋白增高.球蛋白可高達40～60dl,合並多發性肌炎及系統性硬化癥者更為明顯.

3.免疫學檢查

IgM、IgA和分泌型IgA升高,個別病人可發現有巨球蛋白和冷凝集素.由於血液中存有IgG及其復合物,故有時血液黏稠度增加.約3/4病人類風濕因子陽性,常為IgM型;抗核抗體陽性(17%～68%),抗dsDNA抗體少見,巨球蛋白和冷球蛋白可陽性,有高粘綜合征;抗甲狀腺球蛋白和抗胃壁細胞抗體陽性(各30%),抗人球蛋白試驗和抗線粒體抗體陽性(各10%);原發性SS中抗SS-A抗體陽性性率達70%～75%,抗SS-B抗體達48%～60%,而SS合並類風濕性關節炎分別為9%和3%,抗唾液腺導管上皮細胞抗體(ASDA)在原發性SS中25%陽性,而SS合並類風濕性關節炎達70%～80%,血清和唾液中β2微球蛋白增高(β2-M),血清濃度可作觀察疾病活動指標.唾液中IgG含量增加,有高水平IgA和IgMRF.DIF示表皮基底層和基底層旁有IgG沉著.周圍血T淋巴細胞減少,以Ts降低明顯,Ia陽性T淋巴細胞群增加,淋巴細胞轉化試驗和活性花瓣形成試驗低下.循環免疫復合物增高;CH50和C3增高或正常,發生血管炎時可降低.約2/3患者有網狀內皮系統Fc受體功能缺陷,當SS的良性淋巴細胞增生轉變為惡性淋巴瘤時,高γ球蛋白血癥可變以為γ球蛋白血癥,自身抗體滴度下降或陰轉.

4.眼部檢查:

(1)玫瑰紅或熒光素染色試驗:2%熒光素或1%剛果紅或1%孟加拉玫瑰紅活體染色(染色點<10個正常),可顯示出風濕病的重疊有潰瘍.

(2)淚膜破碎時間:BUT試驗,<10"為不正常,角膜.

(3)Schirmer試驗:用濾紙測定淚流量,以X35mm濾紙,在5mm處折彎,放入下結膜囊內,5\"後觀察淚液濕潤濾紙長度,正常人在15mm以上,<10mm為低於正常;

以上3項陽性符合幹燥性角結膜炎.

裂隙燈檢查:可發現部分剝離的角膜上皮絲、角膜碎片或表淺性角膜基質浸潤.

5.唾液腺檢測

(1)唾液流量測定:先在腮腺管開口處放一個小杯,再向舌邊滴檸檬液數滴,5min後收集左右腮腺分泌液,少於0.5ml者為陽性;再咀嚼石蠟4g,並測定10min所分泌的唾液量,正常值為10～20ml,本病患者則減少.

(2)腮腺造影:以40%碘油造影,觀察腺體形態,有否破壞與萎縮,造影劑在腮腺內停留時間,腮腺導管狹窄或擴張,腮腺同位素131碘或99m锝掃描,觀察放射活性分佈情況,其排泌和濃集有否遲緩或降低以瞭解分泌功能.從唇腭或鼻粘膜活檢觀察腺體病理改變.

(3)腮腺閃爍掃描和放射性核素測定,濃度和排99mTc功能差,對酸性刺激瓜低下甚至消失.

(4)唇腺活檢:4mm2組織塊內有1個以上單核細胞浸潤病灶.

(5)腮腺ECT檢查:用放射性核素99m锝靜脈註射後行腮腺正位掃描,觀察其形態、大小.由於唾液能濃集99m锝,因而可同時收集唾液標本,測定其放射性計數,以反映唾液腺的功能.本病唾液腺功能低下.

6.組織病理

淚腺、腮腺和頷下腺等體內呈大量淋巴細胞浸潤,以β細胞為主,重癥病例β細胞浸潤可似淋巴結的生發中心,腺體萎縮,導管的上皮細胞增殖形成上皮-肌上皮細胞鳥,腺管狹窄或擴張,後期被結締組織替代.腺外的淋巴樣浸潤可累及肺、腎或骨骼肌等引起其功能障礙.

7.X線檢查

(1)胸部攝片或CT檢查:肺部改變多種多樣,有廣泛網狀、結節狀或斑片狀浸潤病灶,以肺底部為著,肺門淋巴結腫大,有時可合並肺炎、胸膜炎或肺不張等(圖4).

(2)骨骼攝片:四肢小關節改變為骨質疏松.

8.抗核抗體及抗核抗體譜:抗核抗體、抗SSA、抗SSB抗體陽性.

小兒幹燥綜合征預防

目前病因尚不完全清楚,但與EB病毒感染有關,與遺傳因素有關.積極防治EB病毒感染應對預防本癥發生有積極意義.

幹燥綜合征患者除需要專科治療外,因淚液分泌少,平時應戴防護鏡,避光避風,保持室內濕潤;因唾液分泌少,保護牙齒需用有益牙膏、飯後漱口,牙周炎、口腔有黴菌應及時治療.幹燥綜合征患者不論到何處就醫,都應主動對醫生告知病情,防止手術中、手術後因氣道幹燥、黏液堵塞而發生意外.

積極治療其他結締組織病.