小兒α地中海貧血

小兒α地中海貧血

小兒α地中海貧血百科

地中海貧血(簡稱地貧)又稱海洋性貧血(thalassemia)據全國醫學名詞審定委員會規定應稱為“珠蛋白生成障礙貧血".是由於一種或多種珠蛋白肽鏈合成受阻或完全抑制,導致Hb成分組成異常引起慢性溶血性貧血.根據不同類型的珠蛋白基因缺失或缺陷,而引起相應的珠蛋鏈合成受抑制情況不同可將地貧分為α-地中海貧血;β-地中海貧血,δ-地中海貧血、γ-地中海貧血及少見的β-地中海貧血;以前2種類型常見各類地中海貧血之間又可互相組合,可與各種異常Hb組合(如HbE/β地中海貧血),這一組疾病又稱地中海貧血綜合征均屬常染色體不完全顯性遺傳α-地中海貧血(α-mediterraneananemia)是由於α-珠蛋白基因的缺失或功能缺陷(點突變)而導致α-珠蛋白鏈合成障礙所引起的一組溶血性貧血.

小兒α地中海貧血

小兒α地中海貧血病因

(一)發病原因屬常染色體不完全顯性遺傳.α-珠蛋白基因位於16號染色體短臂(16P13.33～p13.11～pter),總長約29kb,包含7個連鎖的α類基因或假基因.

1.α-基因缺失 每條染色體上各有一對控制合成α-鏈的α-基因,因此每個細胞內有4個α-基因,可發生不同程度(1～4個)基因異常:

(1)α+-地貧(α2地貧):若其中一條染色體上缺失一個α-基因組,則受控的α-鏈的合成部分受抑制,稱為α+-地貧(α2地貧).

(2)α-地貧(或α1地貧):若一條染色體上2個α-基因缺失,則受此兩個僅基因控制的α-鏈合成受完全抑制,稱為α-地貧(或α1地貧).

(3)Hb-H病(或中間型α-地貧):若一對染色體上4個α-基因中缺失3個(基因型為αo/α+地貧雜合子),α-鏈合成大部分受抑制,稱為Hb-H病(或中間型α-地貧).

(4)Hb-Barts胎兒水腫綜合征(Hb Bart`s hydrops fetalis):若一對染色體上4個α-基因全部缺失(基因型為αo/αo地貧純合子),則α-鏈合成完全受抑制,稱為Hb-Barts胎兒水腫綜合征(Hb Bart`s hydrops fetalis).缺失又可分為左側缺失(L型,缺少一個包括α2基因在內的4.2kb片段)或右側缺失(R型缺失包括部分α1和部分α2基因在內的3.7kb片段).

2.α-基因功能缺陷 此外尚有非缺失型α-地貧,是由於α-基因核苷酸的“點突變"致基因功能缺陷.我國較常見的有3種:

(1)α Constant Spring(αcs):為α2基因終止密碼突變,使α鏈延長為172個氨基酸,這種突變基因轉錄的mRNA不穩定,導致α鏈合成障礙.

(2)α Quong Sze:為α2基因第125密碼子CTG(亮氨酸)突變為CCG(脯氨酸),是一種高度不穩定的α珠蛋白,阻礙α1β1二聚體的形成,從而影響四聚體的合成.

(3)多聚腺苷酸(Poly A)信號突變:α1基因3′的添加信號由AATAAA突變為AATAAG,使成熟的mRNA減少,而致α鏈合成減少.廣東、廣西及四川等地的α-地貧中,非缺失型占35%～60%,餘為缺失型.

小兒α地中海貧血

小兒α地中海貧血癥狀

1.血紅蛋白H病依本病發病年齡,病情輕重等可分為以下3型:

(1)重型:多於嬰兒期發病,類似重癥β-地貧,嚴重的慢性溶血性貧血,庫氏面容,脾腫大明顯,需依靠輸血維持生命.新生兒期無貧血,HbBart′s含量25%,少量:HbH.

(2)慢性溶血性黃疸型:本型少見,輕至中度貧血,持續性輕至中度黃疸,輕度肝、脾腫大,感染和(或)藥物加重溶血,可合並膽石,高間接膽紅素血癥,切脾後黃疸不消退.

(3)輕型:本型常見,兒童或青少年期發病,輕度或無貧血,輕度或無肝、脾腫大.感染和(或)氧化性藥物可誘發或加重溶血性黃疸,甚至“溶血危象",類似紅細胞G6PD缺陷癥臨床表現,應註意鑒別.

2.HbBart`s胎兒水腫綜合征絕大多數於妊娠期30～40周(平均34周)時,胎兒死於宮內或娩出後短期內死亡.全身重度水腫,腹水,呈蛙腹,少數病例無水腫及腹水.重度貧血、蒼白、可有輕度黃疸,肝腫大比脾腫大明顯,可無脾大.可見皮膚出血點.胎盤巨大且粗厚、蒼白、質脆.3.血紅蛋白ConstantSpring(HbCS)

(1)HbCS的純合子狀態:可有輕度低色素性貧血,有時發生黃疸,肝脾輕度腫大.紅細胞大小不等,有靶型細胞,MCH偏低,網狀紅細胞計數增多.HbCS0.05～0.06,微量HbBart`s,HbA2及F均正常,其餘為HbA.這種病例很少見.

(2)HbCS的雜合子狀態(即HbCS特性):無血液學異常,或輕度貧血,紅細胞異常,小紅細胞癥等.HbCS約0.01,HbA及A2均正常.HbCS若同時復合α地貧1(基因型為αCSa/--)時,其臨床表現和血象與HbH病相似.稱為CS型HbH病.使用pH8.6的淀粉凝膠電泳容易與HbA、HbA2、HbF等區分可來,由於量少,容易忽視.

小兒α地中海貧血

小兒α地中海貧血檢查

1.血紅蛋白H病

(1)外周血象:貧血程度輕重不一,紅細胞(0.4l～4.06)×1012/L,Hb18～110g/L,網織紅細胞增加,范圍0.004～0.22(平均0.046),偶有中、晚紅細胞.外周血塗片呈明顯紅細胞大小不等、淺染、異形、靶形和碎片.一般白細胞和血小板正常.

(2)HbH包涵體和Heinz小體生成試驗:HbH包涵體和Heinz小體生成試驗均陽性,含HbH包涵體紅細胞陽性率3.0%～100.0%,Heinz小體陽性細胞為30.0%～100%.

(3)異丙醇試驗:強陽性.

(4)紅細胞滲透脆性:降低.

(5)血紅蛋白電泳:可見HbH,含量1.5%～44.3%,約76%復合HbBart′s含量(抗堿比值計)0.12%～19.5%(平均4.6%±3.3%);約13%復合HbCS,含量0.82%～6.80%.

(6)骨髓象:紅細胞系明顯增生,以中、晚幼紅細胞為主.

(7)α-地貧基因診斷:方法主要有4種:①限制性酶切圖譜直接分析法.②限制性片段長度多態性(RLFP)間接分析法.③寡核苷酸探針(ASO)分析法.④聚合酶鏈式反應(PCR)基因診斷法:目前,對缺失型的HbH病基因多采用PCR法;對非缺失型者則常用PCR加等位基因特異寡核苷酸探針斑點雜交(ASO),仍未知突變點者則用測序法明確.迄今發現的非缺失型突變點有16種,近有報道α2基因CDL24(C-G)突變.

2.HbBart`s胎兒水腫綜合征

(1)外周血象:重度至中度貧血,Hb30～110g/L(平均49～70g/L),紅細胞(2.1～4.8)×1012/L,網織紅細胞0.038～0.48,有核紅細胞增加達76～522個/100白細胞.外周血塗片紅細胞明顯大小不等、異形、靶形,伴特征性低色素性巨紅細胞.

(2)紅細胞HbH包涵體和Heinz小體生成試驗可陽性.

(3)紅細胞滲透脆性降低.異丙醇試驗陽性.

4)血清未結合膽紅素可輕度增加(85mmol/L).

(5)血紅蛋白分析:HbBart`s含量70%～100%,HbPortland7.0%～25%,尚有少量HbH,無HbAl、HbA2及HbF,抗堿Hb32%～76%(HbBart`s弱抗堿性).

(6)肽鏈分析:用高效液相層析(HPLC)技術檢測微量珠蛋白肽鏈生物合成水平,證實本癥無α鏈.基因診斷證實無α鏈基因.常規做X線、B超、心電圖等檢查.骨骼X線檢查,骨髓腔增寬,皮質變薄和骨質疏松,顱骨的內外板變薄,顱骨骨髓腔增大,板障加寬,骨皮質間髓梁有垂直條紋,呈短發狀改變.短骨由於骨小梁變薄而成花邊或嵌花樣間隔,以指骨及掌骨出現較早,長骨此質變薄而髓腔變寬,以股骨無端較明顯.

小兒α地中海貧血預防

積極開展優生優育工作,以減少/控制“地中海貧血"基因的遺傳.

1.婚前地中海貧血篩查,避免輕型地中海貧血患者聯婚,可明顯降低重型/中間型地貧患者出生的機會.

2.推廣產前診斷技術,對父母雙方或一方地貧基因攜帶者,孕4個月時,采集胎兒絨毛、羊水細胞或臍血,獲得基因組DNA以聚合酶鏈反應(PCR)技術對高危胎兒進行產前診斷,重型/中間型患兒應終止妊娠.