慢性反流性腎病

慢性反流性腎病

慢性反流性腎病百科

慢性反流性腎病(chronicrefluxnephropathy),以往稱為“慢性萎縮性腎盂腎炎",是間質性腎病的一種,以腎表面的不規則粗大瘢痕、受累腎盞杵狀肥大和擴張變形,受累皮質萎陷退縮、膀胱輸尿管反流(VUR)為特征.

慢性反流性腎病

慢性反流性腎病病因

(一)發病原因

反流性腎病的病因是膀胱輸尿管反流,膀胱輸尿管反流是尿液通過不健全的膀胱輸尿管連接處的反流,生理情況下,輸尿管最後一段的活瓣機制的解剖功能完整性能防止這種反流,這一活瓣機制包括:輸尿管斜行穿過膀胱壁;輸尿管壁特殊的肌組織;輸尿管口黏膜瓣,前述活瓣機制解剖功能完整性的改變,將導致原發或繼發性VUR.

1.原發性膀胱輸尿管反流 原發性VUR臨床最常見,多見於小兒,為膀胱黏膜下輸尿管段的先天性異常,如先天性膀胱黏膜下輸尿管過短,膀胱三角肌組織發育不良等,隨著小兒成長,膀胱基部發育完善,反流多數會消失.

目前普遍認為原發反流大多是由於膀胱黏膜下部分輸尿管長度,直徑,肌組織或神經支配的先天性缺陷,由於輸尿管口異位造成黏膜下部分輸尿管過短可能是非常重要的,當膀胱充盈時,黏膜下部分輸尿管可能進一步縮短而出現反流,這與反流隻發生在膀胱充盈時或排尿過程中的觀察結果是一致的.

原發性VUR明顯地具有在青春發育期前自愈的傾向,不伴輸尿管擴張的輕度反流(Ⅰ～Ⅱ級)患者有近75%～85%反流停止,中度反流的患者有66%反流消失,伴有輸尿管擴張的較嚴重反流(Ⅲ～Ⅴ級)患者有近25%～30%反流停止,Woodard認為其機制是壁內段輸尿管隨年齡增長而延長,Heale的研究表明98%的輕度和中度反流的嬰兒三年內正常,25%的大量反流嬰兒在較長時期內保持正常,Robert的報道證實原發高度反流的持續時間比中度反流長.

VUR的傢庭集中傾向為8%～32%,與散發病例比較,傢族性病例反流更嚴重且更多為雙側性,對43例希臘VUR患兒進行人類白細胞抗原(HLA)檢查的結果是,攜帶HLA Aw19 29的兒童本病發病率較高.

研究表明在1/20的反流患者,反流與尿路梗阻有關,在輕微反流病例,同時存在的梗阻容易被診斷出;在有輸尿管擴張和(或)扭曲的病例,與輸尿管擴張不成比例的腎盂擴張提示可能有梗阻,有報道147例VUR患者中17例(14%)同時存在輸尿管腎盂連接處梗阻,有學者建議對考慮有輸尿管腎盂連接處梗阻的患兒常規行排泄性膀胱尿路造影檢查.

Bisset研究瞭尿路重復畸形患者的VUR發病率,結果69%的完全尿路重復畸形患者和22%的部分尿路重復畸形患者可見VUR.

2.繼發性膀胱輸尿管反流 繼發性VUR可繼發於多種原因所致的膀胱頸或尿道梗阻(膀胱高壓),神經性膀胱(膀胱肌無力),膀胱結核及膀胱手術後(引起輸尿管的損傷)等,常見繼發本病的有以下情況.

(1)輸尿管憩室:一些研究指出膀胱不穩定收縮和高壓排尿以及輸尿管局部先天性薄弱造成的輸尿管憩室形成在VUR發生中具有重要作用.

(2)非神經性神經源性膀胱綜合征(nonneurotic neurogenic bladder syndrome):這是一種在臨床和放射學上表現為膀胱括約肌不協調的精神和行為紊亂癥狀,和一種見於兒童的,無解剖和神經異常的膀胱功能性梗阻,這種綜合征常表現為尿床,排尿不連續,排尿特征性姿勢,反復下尿路感染和膀胱形態學改變,尿動力學檢查顯示膀胱反射亢進,逼尿肌與括約肌協同困難,這種病理機制與引起所謂“原發性”膀胱輸尿管反流並使之持續存在有關,多數病例在神經系統發育成熟後,逼尿肌高活性狀態隨之消失.

(3)下尿路功能異常:有兩種類型尿動力學特征相反的反流功能異常,無神經異常或肉眼解剖異常,第1種類型存在反流但膀胱具有有力的排尿收縮穩定性,反流常出現在單側,少見反流性腎病或上尿路異常,第2種類型,常見排尿過程中膀胱收縮乏力和尿道關閉機制功能過強,反流常出現於雙側,反流性腎病或上尿路異常相當常見.

(4)便秘:便秘引起直腸擴張,直腸擴張造成會陰逼尿肌不協調,三角區扭曲,輸尿管瓣膜功能異常,可引起尿路感染,遺尿和VUR.

(5)累及膀胱輸尿管連接部位的炎性疾病:繼發性VUR也發生於累及膀胱輸尿管連接部位的炎性疾病,如結核和吸蟲病等,如果膀胱炎癥不損害輸尿管黏膜下段,一般不引起VUR.

(6)膀胱頸病變:膀胱頸梗阻,對膀胱行放射治療以及其他先天異常可能引起VUR.

(7)新生物.

(8)尿路內管道的拔出:有報道2例患者在輸尿管鏡檢查後發生VUR.

(9)尿道後瓣膜:有尿道後瓣膜的患兒,近半數有嚴重的膀胱-腎反流,全部病例中的53%腎功能減退,雙側VUR發生率為25%.

(10)先天性或獲得性神經疾病:與先天性或獲得性神經疾病有關的VUR發生率較高,在腦脊膜膨出患兒,反流發生率隨年齡增加而增高,生後1個月為28%,5歲時為45%,在脊髓發育不良病例,VUR發生率為36%～52%,脊髓損傷8年以上隨訪報道顯示10%的病例有VUR的放射學表現,反流發現於損傷後4～24個月,在星形膠質細胞變性的阿爾茨海默(Alzheimer)病,伴隨神經性腸(neurogenic bowel)和神經病變性膀胱(neuropathic bladder),可有多種反流同時存在,包括頰唾液反流,胃食管反流,膀胱輸尿管反流,尿道前列腺反流和尿道膀胱反流.

(11)膀胱炎:有報道在環磷酰胺引起的膀胱炎患者可發生VUR,占39%,且17%有腎積水,13%的患者膀胱纖維化收縮.

(12)腎移植:有報道術後3天29%的移植腎有腎盂-腎反流,發生反流的移植腎中近半數移植失敗,而在無反流的移植腎中移植失敗者隻有16%,與反流有關的移植腎衰竭進展緩慢,與增加的蛋白尿,鏡下血尿,高血壓和系膜毛細血管腎病有關.

3.膀胱輸尿管反流分級 目前,被廣泛接受的仍是國際兒童膀胱輸尿管反流研究組提出的反流程度分級標準:

Ⅰ級:僅累及輸尿管.

Ⅱ級:累及輸尿管和腎盂,腎盞無擴張,腎盞穹窿正常.

Ⅲ級:輸尿管輕,中度擴張和(或)彎曲,腎盂輕,中度擴張,穹窿無或僅輕微變鈍.

Ⅳ級:輸尿管中度擴張和(或)彎曲,腎盂,腎盞中度擴張,穹窿銳角消失,但大多數腎盞乳頭外形存在.

Ⅴ級:輸尿管,腎盂,腎盞嚴重擴張和彎曲,大多數腎盞乳頭外形消失.

(二)發病機制

RN的確切發病機制目前仍未完全闡明,尿液反流引起的腎損害可能與下面幾個因素有關:

1.尿路感染 尿路感染(UTI)在反流性腎病(RN)發病機制中起重要作用,尿路感染是瘢痕形成重要的危險因素之一;VUR是允許細菌從 感染的膀胱進入腎臟的重要機制,UTI與RN常密切相關,15%～60%的UTI嬰兒和兒童有一定程度的反流,被發現有潛在菌尿的妊娠女性中,5%～33%有尿路異常,其中最常見的是VUR,4%～5%反復發作的癥狀性UTI患者有反流性腎病.

反流導致UTI時腎盂腎炎發病率增加,文獻報道,在有反流的患者,腎盂腎炎見於82%的UTI,有VUR伴UTI的兒童腎移植患者,腎盂腎炎也顯著增加,實驗研究表明,嚴重反流時腎皮質可見無菌性間質腎炎,類似慢性腎盂腎炎,感染加重間質無菌性炎癥,能在輕度反流情況下引起嚴重病變,臨床上,本病患者發生感染時腎功能急劇減退,抗生素治療後腎功能改善.

2.VUR及腎瘢痕的關系 VUR引起腎內反流(IRR),IRR的部位即為後來瘢痕形成的部位,在VUR病人中,發現腎瘢痕者15%～73%,VUR引起IRR及腎瘢痕可受一些因素影響,如:

(1)年齡:以往認為腎瘢痕多數形成於5歲以前,現在發現不少病人大於5歲,甚至10歲以上仍可形成瘢痕.

(2)尿路感染:腎瘢痕形成常是VUR合並感染及腎內反流的結果.

(3)VUR的嚴重程度:反流越嚴重,持續時間越長,則腎瘢痕發生率越高,一般1,2,3級的VUR較少引起RN,4,5級的VUR幾乎都有RN.

(4)腎乳頭類型:腎瘢痕主要分佈在腎極區,最常見於腎上極,這主要因為腎極區多為復合乳頭,呈扁平型,開口大而直,這種乳頭很易產生IRR.

(5)有舊瘢痕者易形成新瘢痕.

3.VUR時非感染性腎損害 有報道顯示部分反流性腎病在無UTI病史的情況下,出現VUR時稱為非感染性腎損害,部分文獻報道的半數左右反流性腎病既往無UTI病史,VUR時非感染性腎損害的發病機制與許多因素參與有關.

(1)腎內反流:近年認識到腎盂小管反流,腎乳頭結構特點,以及有效抗反流機制的缺乏在RN發病機制中的重要性,Ransley和Risdon報道瞭兩種腎乳頭:復合腎乳頭和單一腎乳頭,前者引流多個小葉,其凹面管口呈圓形並在高壓時處於開放狀態,單一腎乳頭管口向凸面開放,壓力增高時管口關閉,防止向腎內反流,復合腎乳頭和單一腎乳頭的比例為1∶4,多數復合腎乳頭在腎上極Ⅲ,Tamminen和Kaprio發現嬰兒和兒童有2/3腎乳頭無凸面,且開口處有擴大的前庭,是允許腎內反流的乳頭類型,正常腎臟發生腎盂-腎反流的壓力是80～100mmHg,而腎內反流腎臟在較低壓力時即可發生腎盂-腎反流,應用排尿膀胱尿路造影顯示,20例腎內反流腎臟中13例有反流性腎病,另外,尿流動力學改變也可有IRR產生腎損害.

(2)繼發於高血壓的血管損害導致缺血.

(3)靜水壓力的直接作用.

(4)乳頭瘢痕阻礙鄰近正常乳頭的抗反流機制,導致進一步損害.

(5)Tamm-Horsfall蛋白和尿中其他成分進入間質,引起纖維化和血管周圍空間的改變,繼發缺血病變.

(6)免疫損傷:抗原可能為反流尿液中細菌或Tamm-Horsfall蛋白,曾有報告認為後者所致的免疫反應,在RN的發病機制中有重要作用.

(7)殘餘腎繼發於高濾過的局灶性節段性腎小球硬化,這種病變常見於雙腎受累,功能損害和蛋白尿超過1g/d的患者.

慢性反流性腎病

慢性反流性腎病癥狀

本病臨床表現各異.尿路感染發作次數、癥狀嚴重程度與反流程度和腎臟瘢痕程度無關,僅有一次感染病史的病例也可有嚴重反流.兒童發生第一次尿路感染,不論其年齡、性別和癥狀嚴重程度,均應進行有關檢查.小兒常在4歲以下發病,以反復發作的尿感就診.內科病者多為女性中、青年,多因單側腎萎縮、腎衰,尿感癥狀,高血壓等來就診.

本病最常見的臨床表現是尿路感染和多發生於排尿時的脅腹痛.尿路感染發生率有63%～88%;蛋白尿的發生率為34.5%～54.7%,也可為RN的首發癥狀,因常在嚴重瘢痕形成數年後出現,提示VUR已導致腎小球病變,為預後不良指征.即使術後VUR消失,腎功能仍繼續惡化.另外,本病還具有潛伏性的特點,常在妊娠時因尿路感染、蛋白尿、高血壓、先兆子癇或腎功能衰竭被首次發現.個別患者偶爾因其他原因接受影像學檢查,而被發現單腎或雙腎瘢痕或萎縮或因發現無癥狀菌尿而考慮到本病診斷.部分病例可長期無癥狀,直到腎功能不全進入尿毒癥期才得以診斷.

本病病程中常見高血壓,在開始透析的患者中75%有高血壓.在成功的抗反流手術數年後,也可發生高血壓.高血壓嚴重程度與反流程度和尿路梗阻程度無明顯相關性.臨床上高血壓發生率為10.6%～38.1%,是RN的後期常見並發癥;妊娠高血壓(妊高征)可為RN的首發癥狀.約4%嚴重妊高征病人有RN;可有夜尿、多尿、尿液濃縮功能異常;有10.2%～50%的RN可導致腎衰,一般發生腎衰的發病年齡在35歲以下.約半數病例就診時已有氮質血癥.單側性反流性腎臟病的腎衰,是由於並發瞭雙側腎的腎小球病變.本病還可有遺尿史(4%～20%),腎結石(2.2%～18%),鏡下或肉眼血尿等.

慢性反流性腎病

慢性反流性腎病檢查

1.尿液檢查尿路感染時沉渣檢查可見白細胞尿或膿尿,尿細菌培養陽性;尿中可見白細胞,紅細胞管型,以及腎小管性蛋白尿,鏡下血尿,尿比重和尿滲透壓明顯下降等腎損害的表現,尿NAG酶升高,尿β2-m升高,濃縮功能減退和β2微球蛋白重吸收減少提示小管功能受損,蛋白尿多於1g/d時,提示本病繼發局灶節段性腎小球硬化.

2.血液檢查可見血白細胞增高,核左移等全身感染性癥狀,Tamm-Hosfall抗體陽性,IgG升高,發生急性腎功能減退時可有氮質血癥和血肌酐水平升高,當濃縮能力下降時可出現高鈉血癥.

3.腎活檢本病典型病例的病理改變,主要是皮質乳頭瘢痕形成,腎盞擴張,扭轉,病變以腎下極和上極最顯著,病變可為單側或雙側,腎臟直徑有不同程度的縮小,也可到極度萎縮,如大量反流繼續存在,可見輸尿管擴張,彎曲.

兒童時期因VUR而發生的腎臟萎縮類似於梗阻性病變,腎縮小兩個標準差的患兒82%有中度(Ⅳ級)至重度(Ⅴ級)反流,瘢痕形成見於88%的患兒,由於腎極部位的乳頭主要為復合易反流類型,故瘢痕易見,但瘢痕也可在其他葉見到.

本病腎組織學損害實際上與慢性腎盂腎炎無明顯區別,可見淋巴細胞浸潤,間質纖維化,小管退行性改變,萎縮小管內常有膠質管型,部分呈小管囊性擴張,小球玻璃樣變或消失,小動脈和葉間動脈由於收縮和內膜增厚而阻塞,部分病例在外髓帶和皮質可見含Tamm-Horsfall蛋白的淡染物質,這種病灶常被聚積的淋巴細胞和漿細胞包圍,在有尿路感染的病例,皮質萎縮常伴嚴重的呈放射狀分佈的炎癥反應,並可從受損的髓質延伸到整個小葉,此時常見患腎縮小,腎盂腎盞擴張,皮質變薄,腎表面有局灶性瘢痕.

有嚴重蛋白尿的成人病例,常見局灶-節段性腎小球硬化,伴IgM和C3沉積,文獻報道50%的患者輸尿管黏膜下和鄰近肌層可見炎性細胞浸潤,主要為淋巴細胞和漿細胞.

光鏡檢查可見腎小管萎縮,腎間質纖維化,有淋巴細胞浸潤,在皮質及外髓可見內含THP圓形的染色物,晚期病變可見腎小球局灶性硬化,熒光鏡可見部分腎小球內有IgM,IgG和C3沉積,電鏡檢查可見內皮下電子致密沉積物.

4.影像學檢查

(1)尿路造影:本病最典型的改變是與扭曲的腎盞對應的皮質局灶性瘢痕,殘餘小葉可代償性肥大,呈現假性腫瘤影像,一般而言,患者尿路造影表現典型,呈現為“標準”影像,腎臟瘢痕對應扭曲且杵狀膨大的腎盞,正常皮質與之交替,在假性輸尿管腎盂連接部梗阻時,腎臟輪廓可能無特殊,當病變部位嚴重萎縮,覆蓋杵狀腎盞的皮質變薄,其他部位代償性肥大時,腎輪廓也可無特殊.

(2)超聲波:超聲波檢查顯示腎外形不規則,纖維瘢痕部位表現為反射增強,代償性肥大部位反射正常,94%的病例超聲與排泄性尿路造影檢查結果具有一致性,超聲檢查探測腎乳頭形態的靈敏性不如靜脈內腎盂造影,但能靈敏探測腎臟瘢痕,靜脈內腎盂造影對此效果差.

(3)腎掃描:腎掃描可作為診斷反流性腎病的補充手段,最常用的放射性核素是99Tc,該核素具有良好的物理特性,現有3種不同的99Tc標記復合物可用於臨床.

①99Tc標記的DTPA復合物(dietylenetriamine-pentaceticacid)由腎小球濾過,在腎皮質無明顯停留,因此特別有利於評價集合系統功能和測定總的和單個腎小球濾過率.

②99Tc標記的DMSA(dimercaptosuccinicacid)緩慢隨尿排泄而逐漸緩慢地在有功能的腎皮質聚積,DMSA掃描缺損反映出該處因缺血損害而低灌註,或損害部位近端小管排出放射性核素減少.

③99Tc標記的葡庚糖酸鹽具有以上兩者的優點:多數被排泄進入腎盂腎盞系統,但一部分被保留在腎皮質,註射後2～3h的延遲顯影,對檢測急性腎盂腎炎以及皮質瘢痕特別有利,但對輕度腎盞異常的診斷效果不如靜脈內腎盂造影.

(3)X線排泄性膀胱尿道造影(VCUG):VCUG是檢查反流的傳統方法,對尿道和膀胱壁異常的診斷以及反流的精確分級很有價值,但該檢查有創傷性和痛苦性,並可能將細菌引入尿道,數字減影在排泄性膀胱尿道造影的應用提高瞭診斷反流的靈敏度和精確性.

(4)放射性核素膀胱造影放射性核素膀胱造影由VCUG發展而來,其在性腺的放射劑量很低,在國外多傢兒童醫院已成為可供選擇的檢查方法之一,該項檢查技術上與VCUG相似,在尿道導管插入後將小量99Tc滴註入膀胱,然後用生理鹽水充盈膀胱,在膀胱充盈,排尿和排空時攝取膀胱和上腹部的系列影像,比較核素膀胱造影和放射性X線排泄性膀胱尿道造影(VCUG),前者現被認為是篩查反流和判斷手術效果最有效的篩查方法,其優點是放射劑量低;靈敏度高;可取得VCUG不能取得的數據參數如殘餘容量,反流量,反流時膀胱容量等,核素膀胱造影的缺點有不能評價尿道情況;不能按國際分級標準進行分級;也不能顯示輕微膀胱壁異常如小憩室等,選擇核素膀胱造影的適應證如下:

①反流患者接受內科治療或術後的隨訪檢查.

②對反流兒童無癥狀同胞的篩查.

③對易患膀胱輸尿管反流患兒(如脊髓脊膜膨出或其他功能性膀胱疾病)的系統檢查.

④患UTI的女性患兒的初步篩選.

(5)電子計算機X線體層掃描(CT):對檢測腎皮質瘢痕較準確,惟價格較昂貴.

慢性反流性腎病預防

本病為多種病因引起的疾病,預防應從防治原發疾病入手,對於易引起反流的疾病要認真檢查,明確診斷並積極對癥治療,以防反流性腎病發生和進行性加重.