情感性心境障礙

情感性心境障礙治療

1、治療

1.經典治療情感障礙的治療主要包括軀體治療(含藥物治療和其他軀體治療方法如電抽搐)和心理治療兩大類.在相當多的情況下,可將兩種方法合並使用以獲得更好的效果.

(1)藥物治療:藥物治療的出現給情感障礙的治療帶來瞭十分樂觀的前景.目前,對於抑鬱和躁狂狀態均可給予安全有效的藥物治療.藥物治療不但為病人解除瞭痛苦,有效地防止自殺這一悲劇事件的發生,同時也明顯減少瞭由於情感障礙給社會和傢庭帶來的沉重的負擔,恢復病人的工作、生活能力.對於不同診斷亞型的情感障礙其藥物治療方法也不同.

①抑鬱癥(包括首發抑鬱癥和復發性抑鬱癥):

A.三環抗抑鬱藥物:盡管MAOI的應用先於三環抗抑鬱藥,但由於其嚴重的不良反應和安全性很差,因而目前在我國已基本上停止使用.第1個三環抗抑鬱藥丙米嗪的出現是繼發現氯丙嗪的抗精神病作用之後在精神藥理學上的又一項重大突破.此後有許多其他三環抗抑鬱藥物問世,包括叔胺類的丙米嗪、阿米替林、多塞平(多慮平)、氯米帕明(氯丙米嗪),以及仲胺類的地昔帕明(去甲丙米嗪)、去甲替林、普羅替林等.四環類的馬普替林(麥普替林)在化學結構以及藥理學特點上均與仲胺類相似,可以將之歸到一處.一般的說,叔胺類抗抑鬱藥對NE和5-HT再攝取均有阻斷作用(氯米帕明主要作用於5-HT),而仲胺類則對NE再攝取具有選擇性阻斷作用.臨床應用中發現,這類藥物對於抑鬱發作的療效均在60%～70%,經過4～6周的治療其療效較安慰劑高約一倍.但其抗抑鬱療效均需要3～4周時間方能達到高峰.在治療初期療效不顯著時仍需對病人實施嚴格的監護以防止出現自殺行為.另外,叔胺族三環類藥物具有較強的鎮靜催眠作用,可望在治療初期緩解抑鬱癥伴發的睡眠紊亂和焦慮煩躁癥狀.

盡管三環類藥物抗抑鬱療效肯定,但其安全性較差,過量時致死率較高.在三環類藥物廣泛應用的時期,不少抑鬱癥病人最終采用醫生處方的這類藥物服毒自殺.其次,這類藥物的不良反應也較多,主要表現為心血管毒性、過度鎮靜、抗膽堿能副作用、體重增加以及導致記憶力和註意力一過性下降等.由於這些原因,加上這些藥物起效慢而且需要每天多次給藥,因而致使病人的依從性很差.不少病人長期接受亞治療劑量或在尚未達到充分的療程即中斷治療.

B.新型抗抑鬱藥物:新型抗抑鬱藥物,尤其是以氟西汀(fluoxetine)為代表的SSRIs的出現使抑鬱癥的治療有瞭進一步改觀.氟西汀是於1995年進入我國市場的第1個SSRIS.此後又陸續有帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西酞普蘭(citalopram)等上市.這類藥物的抗抑鬱療效與三環抗抑鬱藥相當,起效時間也需要2～3周,但由於其藥理作用上的高選擇性,與傳統藥物相比其安全性和不良反應特性均有瞭顯著提高,使絕大多數病人均可能在門診接受治療,而且對其工作、生活能力影響很小.每天1次的給藥方案以及初始劑量等於治療劑量的特性大大簡化瞭治療方案,使越來越多的非精神科醫生能夠應用自如.因而在精神科乃至綜合醫院門診均得到瞭廣泛應用.

除SSRIs外,其他新型抗抑鬱藥物還有米安色林(mianserin)、曲唑酮(trazodone)、文法拉辛(萬拉法新)、嗎氯貝胺(moclobemide)業已在我國上市,而氟伏沙明(fluvoxamine)安非他酮(丁胺苯丙酮)、奈法唑酮(nefazodone)、米氮平(米它紮品)、腺苷蛋氨酸(ademetionine)、阿莫沙平(amoxapine)聖.約翰草(StJohn’swort)等有的已經或正在我國進行臨床試驗.這些藥物盡管藥理作用部位和抗抑鬱作用機制各不相同,但均與NE和(或)5-HT系統有關.其療效和起效時間與三環類或SSRIs相當,不良反應顯著低於三環類藥物,與SSRIs類似.

C.病人教育:由於抗抑鬱藥物均需要連續服用2～3周甚至更長的時間方能出現顯著的臨床進步,而其不良反應的出現則可在服藥後很快即可出現,因此,醫生需要下工夫進行病人教育,將這種藥理學特點給病人加以解釋,進而提高其依從性.應當告訴病人,抑鬱癥的表現既有生物學的也有心理學因素的影響,而藥物治療對這兩方面都有作用.病人不應完全依賴於藥物,仍應發揮其主觀能動性,因為這種藥物的效果並非即時出現的.即使一種藥物經過1個療程治療效果不佳,仍有其他治療方法可供選擇.有的醫生可能覺得服藥後出現一定程度的不良反應反映瞭藥物正在起作用,因而是一種積極的現象.但即使這種所謂積極的現象有時也需要同病人解釋清楚.比如,SSRIs在起效之前可能會出現激越情緒增高、胃腸道反應等癥狀.應當告訴病人,這種反應有時是不可避免的,隨著治療時間的延長有可能逐漸減輕乃至消失.采用三環類傳統藥物治療時對這種不良反應的解釋就更重要,並且應讓病人瞭解在服藥過程中可能先出現睡眠的改善,食欲的活躍,然後是精力開始恢復,而最後才是情緒的改善.這種病人教育看似簡單,某些醫生可能不屑去做,但它與給特定的病人選用適宜的藥物和劑量同樣重要,在不少病人中可能是治療成功的關鍵.

D.藥物選擇:由於目前市場上可供選用的抗抑鬱藥物繁多,因此根據病情選用適當的藥物就成為一個重要問題.一個通用的原則是,如果某個病人既往采用某種抗抑鬱藥治療有效,那麼就有充分的理由再次選用.假如病人的親屬也患有抑鬱癥並采用某種藥物治療有效,也可以作為參考.除此之外,抗抑鬱藥的選擇則主要是根據藥物的不良反應特點.這就需要考慮到藥物本身所存在的導致不良反應的潛在危險及其嚴重程度.

在這裡,SSRIs具有很好的優勢,已成為首選藥物.氟西汀是第1個成功上市的抗抑鬱藥物,一直作為首選藥物使用,多數醫生仍認為它是最有效的藥物.上表中所列的不良反應都是一過性的,病人一般能夠耐受,不至於影響治療.SSRIs的一種較持久的不良反應為性功能障礙,主要表現為性高潮延遲.這些不良反應多與SSRIs造成的5-HT功能增強有關.如果出現這些不良反應而需要換藥,可以考慮換用仲胺類三、四環抗抑鬱藥物,因為這類藥物較少產生5-HT功能增強,而且抗膽堿作用和其他不良反應也略輕,如馬普替林、地昔帕明(去甲丙米嗪)、去甲替林等.據稱大劑量文法拉辛(日劑量在300mg以上)抗抑鬱起效可能較快,因此,對於重度而且自殺嚴重的病人可考慮選用.由於其胃腸道以及困倦副作用較強,不太適用於輕、中度抑鬱癥.安非他酮(丁胺苯丙酮)是一種DA、NE再攝取抑制劑,其主要特點是一般不良反應較輕,對性功能影響小,但由於其對DA功能的促進作用不太適用於伴有精神病性癥狀的病人.奈法唑酮是一種5-HT再攝取抑制劑和5-HT2受體拮抗劑,它對性功能的影響低於SSRIs類藥物.而曲唑酮在化學結構上與奈法唑酮接近,是5-HT再攝取抑制劑,對NE、DA再攝取均無作用.該藥還具有5-HT受體拮抗作用(5-HT1A、5-HT1C、5-HT2),而其一種活性代謝產物m-氯苯基哌嗪(mCPP)卻是一種5-HT受體激動劑.因此其藥理作用機制較復雜.曲唑酮同時具有α1-阻斷和H1阻斷作用,在新型抗抑鬱藥物中其鎮靜催眠作用最強.

E.抑鬱癥的生物學特征:抑鬱癥的某些生物學特征也可作為選擇抗抑鬱藥物的參考依據.有人采用抑鬱癥的生物學標志選擇藥物,如采用24h尿中NE代謝產物MHPG排泄量的高低來選擇用藥.盡管存在外周源性MHPG的影響,尿MHPG的量仍能大致反應中樞NE活性.尿MHPG排泄量低者可能存在中樞NE代謝的下降,即NE功能的下降,因此,采用主要作用於NE功能的藥物如馬普替林、地昔帕明(去甲丙米嗪)、去甲替林等.當尿中MHPG排泄量正常或升高時,可能說明中樞NE功能正常或亢進,因此采用主要作用於5-HT系統的藥物如SSRIs或氯米帕明(氯丙米嗪)可能療效較滿意.但由於NE與5-HT遞質系統之間錯綜復雜的相互調節,采用抗抑鬱藥長期治療對5-HT和NE兩種遞質系統受體均會出現相同趨向的調節.因此,一般的說,各種抗抑鬱藥對所謂NE型和5-HT型抑鬱癥均有效.

F.不典型抑鬱癥:較一致的研究結果是MAOI對不典型抑鬱癥的療效優於TCAs.臨床研究中所采用的MAOI主要是非選擇性不可逆的MAOI如苯乙肼.而屬於新型可逆性單胺氧化酶A抑制劑(RIMAs)的嗎氯貝胺是否也具有同樣的特點,尚待進一步研究.

G.伴精神病性癥狀的抑鬱癥:此類病人單獨使用抗抑鬱藥物或抗精神病藥物療效均不理想.阿莫沙平是抗精神病藥物洛沙平(loxapine)的代謝產物.它同時具有5-HT再攝取阻斷和DA受體阻斷作用.該藥可能是惟一一個治療伴精神病性癥狀的抑鬱癥有效的抗抑鬱藥.最常采用的治療方法是將抗抑鬱藥物與抗精神病藥物聯合應用.常用的抗精神病藥物有甲硫噠嗪、氯普噻噸(泰爾登)、舒必利等具有一定抗抑鬱作用的抗精神病藥物以及奮乃靜等較為安全的藥物.在這種合並用藥時應註意藥物交互作用的潛在可能性,某些安全性較差,治療劑量范圍較窄的藥物需要適當減少劑量.另外,電抽搐治療的療效可達86%,也是可以考慮的一種選擇.由於安非他酮(丁胺苯丙酮)對DA再攝取具有輕度抑制作用,可能導致精神病性癥狀的加重,因此應當避免用於治療伴精神病性癥狀的抑鬱癥病人.

H.伴有焦慮癥狀的抑鬱癥:焦慮與抑鬱的同病現象現在受到越來越多的重視.這類病人多屬於抑鬱癥伴發焦慮.一般講,這類病人單用抗抑鬱藥物,即使沒有鎮靜催眠作用的藥物如氟西汀等SSRIs治療同樣有效,在抑鬱改善的同時其伴隨的焦慮也隨之改善,不需合並使用苯二氮卓類藥物.但少部分服用SSRIs的病人在服藥早期會出現輕度煩躁、失眠的不良反應.因此應采用小的起始劑量,如推薦治療劑量的1/2甚至更小.采用具有鎮靜作用的抗抑鬱藥物如阿米替林、多塞平(多慮平)、曲唑酮、米安色林等可能會使焦慮、失眠癥狀得到較快的改善,但並不能縮短其抗抑鬱療效出現的時間.對少數用SSRIs治療出現焦慮失眠的患者可加用其他抗焦慮藥物,或小劑量抗精神病藥物,可使焦慮失眠癥狀得到較快的改善.

I.軀體疾病伴發的抑鬱癥:綜合醫院的抑鬱病人常伴發於各種軀體疾病,尤其是慢性軀體疾病.這類抑鬱癥狀采用抗抑鬱藥物治療是有效的.需要註意的是應采用安全性較好的新型抗抑鬱藥物如SSRIs進行治療.此時,需要註意兩個問題:其一,藥物交互作用,主要是SSRIS對P450酶系統的影響;其二,治療軀體疾病所用藥物所具有的導致抑鬱的作用.即使疾病本身不會導致抑鬱癥狀,也應考慮由於長期疾病狀態作為一種應激因素導致情感障礙的可能.因此,在治療中應註意原發軀體疾病的治療.同時,情感障礙的好轉肯定會對軀體疾病的好轉帶來十分有利的條件.有關內容參閱本書中有關“軀體疾病伴發精神障礙”的內容.

J.更年期抑鬱:常見於更年期的抑鬱癥多呈遷延病程,並伴有多種自主神經功能紊亂,焦慮、激越、失眠也多見.采用SSRIs等新型藥物治療應考慮從低劑量開始,逐漸增加劑量以進一步減少不良反應.采用具有抗焦慮作用的藥物,或合並應用抗焦慮藥.同時,合並應用激素類藥物以調節內分泌的紊亂也是治療成功的關鍵.

K.藥物的更迭和依從性:抗抑鬱藥治療無效的主要原因來自劑量不足或療程不夠.要判斷一次抗抑鬱治療療效,需要采用足量足療程的治療.抗抑鬱藥一般治療劑量請參見本書“藥物治療”節.隻有當一種藥物足量治療4～6周後仍無效,方可考慮換藥.采用血藥濃度監測對TCAs的劑量調整可能有所幫助.病人對治療的依從性始終是治療成功的關鍵.最近有關抗抑鬱藥物依從性的研究發現,門診病人中半數以上多少存在依從性問題,而且這種依從性問題隨治療時間的延長和來診間隔的加寬而逐漸加重.病人有取悅於醫生的行為模式.每次來診前的數天內,其服藥比較有規律.因此即使采用嚴格的血藥濃度監測方法也不一定能夠及時發現並完全避免這類問題.由於病人服藥不規律可能導致療效下降,也可能導致臨床上無法預測,無法判斷的不良反應.因此,采用半衰期長,服用簡單的藥物在門診治療中具有明顯的優越性.因為這類藥物不易出現漏服,即使偶爾漏服對療效也不會有顯著影響.

L.難治性抑鬱:難治性抑鬱癥的治療選擇是當前的研究熱點之一.人們探討瞭各種方法,包括以下幾種選擇:

a.治療過程的考察:當一種抗抑鬱藥物療效欠佳時,首先應當考慮用藥劑量和療程是否充分,病人是否遵醫囑服藥.如有條件監測血藥濃度,對於TCAs治療尤其有幫助.

b.換藥:應首先考慮與既往用藥作用機制不同的種類.若采用SSRIs治療無效,可首先考慮換用NE再攝取抑制劑,如馬普替林、去甲替林等;反之亦然.

c.兩種抗抑鬱藥的合用:臨床上常見有醫生將兩種抗抑鬱藥物合並應用於一些單一用藥治療效果欠佳的病人.在此種合並用藥中,應盡量避免將兩種在藥效動力學或作用機制上十分類似的藥物合並應用,如合用兩種三環類藥物或兩種SSRIS.比較可取的是將兩種作用機制差異較大的藥物合並應用,如TCAsSSRIs或三環類一種其他新型抗抑鬱藥.有些研究發現這種合並應用對某些難治性抑鬱癥有效.既往曾發現TCAs與MAOI合用對某些難治性抑鬱有效,但最近已不再提倡這種合並,因為其不良反應大,安全性也很差.而SSRIs與經典的MAOI的合用則屬於禁忌.盡管臨床觀察中發現SSRIs與RIMAs的合用安全性沒有重要問題,但其療效是否提高尚未確立.

d.抗抑鬱藥合用鋰鹽:鋰鹽本身對於抑鬱癥的治療有一定效果.由於它的作用部位主要位於第二信使,因此與現有抗抑鬱藥物可能具有協同作用.不少臨床試驗證實,加用碳酸鋰的確可以使相當一部分單用抗抑鬱藥治療無效的病人獲得滿意的治療效果.對於雙相情感障礙病人加用碳酸鋰尤為適當.碳酸鋰的日劑量為900～1200mg,血濃度在0.6～0.8mEq/L較適宜.值得一提的是,在治療伊始即合用碳酸鋰和一種抗抑鬱藥並不一定能夠增強療效.加用鋰鹽後一般7～14天可能出現療效.

e.抗抑鬱藥合用抗精神病藥:抗精神病藥物主要作用於DA系統,同時有可能由於對CYP450酶的影響與抗抑鬱藥在藥代動力學上產生交互作用,達到療效上協同的效果.對於存在精神病性癥狀的抑鬱癥病人或精神分裂癥合並的抑鬱癥狀采用此種方法療效更好.常用藥物有甲硫噠嗪、奮乃靜、氯普噻噸(泰爾登)、舒必利等.

f.抗抑鬱藥合用甲狀腺素制劑:一些抑鬱癥病人存在亞臨床甲狀腺功能低下,加用T3或T4治療可能有效.即使沒有此種情況的病人加用甲狀腺素也有可能提高抗抑鬱藥的療效.既往研究中多采用碘塞羅寧(三碘甲狀腺原氨酸)(T3)或甚至加用甲狀腺素,均有一定提高療效的作用.最近采用更多的是T3的左旋異構體liothyronine,25～50μg/d.給藥7～14天後有可能見效.機制不明.起效後應維持有效劑量至少2個月.之後以緩慢的速度逐漸減量直至停用.

g.電抽搐治療:盡管人們對電抽搐治療仍有不少顧慮,但對於嚴重抑鬱癥以及難治性抑鬱癥它仍是最佳選擇之一.對於重度抑鬱癥電抽搐的療效可達90%,而且起效較快,尤其適用於存在嚴重自殺危險的病人.

最近采用雙盲安慰劑對照試驗初步發現,采用氟西汀(40～60mg/d)與奧氮平(5～20mg/d)合並治療難治性抑鬱癥有效率可達60%以上,而奧氮平或氟西汀單用的療效隻有20%左右.但由於病例數較少,尚需進一步驗證.由於新型抗精神病藥物具有5HT2a受體阻斷作用,而氯氮平和奧氮平同時對其他一些受體亞型也具有較強的藥理活性,可能給抗精神病藥物與抗抑鬱藥合並治療難治性抑鬱癥帶來更廣闊的前景.有關這方面的研究也正在進行之中.

M.預防復發:抑鬱癥的復發率較高.研究指出,首次抑鬱發作恢復後約50%的病人可能在不久的將來再次出現抑鬱發作.因此,對抑鬱癥復發的預防是一個重要環節,也是臨床治療學上較難掌握的一環.許多時程長達1年以上的臨床研究確定,長期抗抑鬱藥物的應用可以有效地預防抑鬱癥的復發.但確定預防用藥的長短是比較困難的.WHO專傢咨詢組的建議是,在首次抑鬱癥發作治愈後應預防用藥至少6個月;在第2次發作痊愈後應預防用藥2～3年;而出現第3次發作時,應考慮終身服藥預防復發.但在臨床實踐中尚應根據病人的病情嚴重度、工作及生活情況、服藥帶來的不便等綜合考慮,其中病情嚴重度是一個重要的因素.如果抑鬱發作伴有明顯的自殺傾向,應考慮較長時間的維持治療.一般認為,抑鬱發作恢復後應至少維持用藥6個月.如果此次發作並非第1次,應綜合考慮既往發作情況.當既往某次發作的病程超過6個月時,維持用藥時間應至少不短於既往發作的病程.這主要是考慮預防抑鬱癥狀的再燃,即再次惡化而非另一次發作.如果兩次發作間隔時間少於2.5年時,應考慮較長時間的維持治療,如5年.維持治療應盡量采用半衰期較長,服用方便,不良反應較小的抗抑鬱藥物.采用低於臨床治療劑量的新型抗抑鬱藥作為預防用藥的效果尚無肯定的研究資料驗證.但如果治療劑量超過瞭最低有效劑量,在預防用藥時不妨將劑量減少到最低有效劑量.

②雙相情感障礙:雙相情感障礙與抑鬱癥之間具有相當多的差異.這種差異主要來自對其進行的傢族遺傳學研究、生物學研究、臨床特點的研究以及病程和轉歸的研究.在雙相情感障礙的治療中應特別註意不要加速由抑鬱向躁狂狀態或由躁狂向抑鬱狀態的轉化.因為這種轉化可能會最終導致雙相循環的加快,使治療更加棘手,療效也更差.

A.心境圖(moodcharting):對於雙相情感障礙病人,尤其是病程較長的病人,應當畫心境圖來指導臨床用藥的選擇.心境圖是在一條時間橫軸上將各次心境障礙的發作采用向上或向下的曲線為代表畫在上面.向上的曲線代表躁狂,向下的曲線代表抑鬱.曲線離時間橫軸的距離代表心境障礙的程度.在心境圖上再采用各種帶有標記的直線標示出藥物治療的品種、劑量和時程.如果必要,可以將對心境障礙具有重要意義的生活事件在心境圖上采用特定標記標識出來.根據心境圖及其上面的藥物治療標示,醫生可以十分明確的瞭解病人心境障礙的發作頻度、程度、障礙發作與季節的關系、藥物治療種類以及對某種特定治療藥物的反應.可想而知,這種心境圖對於病程較長的反復發作病人的藥物治療選擇具有非常重要的參考價值.

B.鎮靜催眠藥物的應用:在情緒穩定劑起效之前采用具有鎮靜催眠作用的苯二氮卓類藥物可以達到改善睡眠進而改善與失眠有關的激動和不安癥狀.有兩種值得推薦使用,氯硝西泮和勞拉西泮(羅拉).這兩種藥物均有註射制劑,適用於不願服藥的病人.另外,氯硝西泮作用時間較長,不需頻繁給藥,而且其代謝不受酶誘導劑如卡馬西平或酶抑制劑如帕羅西汀、氟西汀的影響.有研究發現曲唑酮有誘發雙相快速循環的可能,因此在雙相障礙抑鬱發作中不推薦使用.

C.抑鬱狀態:雙相情感障礙的抑鬱發作可以采用抗抑鬱藥物治療,如三環類,SSRIs以及其他新型抗抑鬱藥.對抑鬱發作本身抗抑鬱藥同樣具有良好的效果.但基本上所有的抗抑鬱藥物在雙相障礙病人均可誘發躁狂.而反復誘發的躁狂發作有可能使循環加速,更為接近快速循環型障礙,使治療難度加大.初步資料顯示SSRIs誘發躁狂的可能性要小一些,較三環類更適合用於雙相障礙抑鬱發作.由於三環類藥物存在顯著的不良反應,同時具有用於自殺的潛在危險,因此,目前一般主張將SSRIs類藥物作為一線用藥.在雙相情感障礙抑鬱發作的治療中,氟西汀的應用受到一定的限制,因為其半衰期較長,停藥後藥理作用仍會持續相當長的時間,一旦出現躁狂發作(無論是否由於藥物引起),抗躁狂治療的發動可能會存在一定的困難.有資料顯示,雙相障礙目前為抑鬱者對鋰鹽的反應顯著高於單相或重性抑鬱患者,與三環類療效接近.有些對抗抑鬱藥甚至鋰鹽反應差的病人采用抗癲癇藥丙戊酸鈉或卡馬西平可以得到滿意的效果.

D.躁狂狀態:目前用於躁狂狀態的治療的所謂情緒穩定劑包括鋰鹽以及抗癲癇藥中的丙戊酸鈉和卡馬西平.

a.鋰鹽:鋰鹽迄今仍是治療躁狂狀態的首選藥物之一.鋰鹽的最佳適應證典型或純躁狂發作.這些病人以心境高漲為主要癥狀,伴有誇大、活動增多、睡眠需要減少等躁狂的典型行為表現.對此類病人鋰鹽的有效率可達90%.而對於混合性躁狂發作,即以易激惹為主要癥狀,同時伴有一些抑鬱相關癥狀的發作,鋰鹽治療效果欠佳.另外,鋰鹽對於快速循環型病人,每次發作時間較短的病人,以及沒有心境障礙傢族史的病人療效也不好.在療效理想的病人,服用鋰鹽7～14天即開始起效,但不少病人的療效可能需要3～4周方能達到.因此需要其他合並用藥使病人能安全渡過這一起效延遲期,如苯二氮卓類、抗精神病藥物等.

b.丙戊酸鈉:丙戊酸鈉是美國FDA批準用於治療雙相障礙的藥物.許多研究顯示,該藥對於急性躁狂發作病人的療效與鋰鹽相同(Bowdenetal,1994).其療效在用藥第5天後開始出現.躁狂的核心癥狀如心境高漲、睡眠需要減少、活動過多對治療反應良好,而伴隨癥狀如言語加速,判斷力下降則改善稍差.Bowden(1994)的研究還顯示,丙戊酸鈉對混合性發作、快速循環性發作病人的療效與對純躁狂發作的療效接近.丙戊酸鈉可以采用20～30mg/kg的負荷劑量治療,有可能在13天內就出現部分療效.治療安全有效血清濃度為45～110μg/ml.

c.卡馬西平:許多研究發現卡馬西平是一種有效的抗躁狂藥.但對其療效進行的雙盲對照研究較少,因此迄今該適應證尚未獲得美國FDA的批準.卡馬西平對混合型躁狂發作療效較好而對純躁狂發作的療效可能稍遜於鋰鹽,與抗精神病藥物相當.對快速循環型病人的療效不如對非快速循環型病人療效好.卡馬西平是P4503A4同工酶抑制劑,其抑制作用在服藥4～8周較為明顯.同時服用經此同工酶代謝的藥物如阿普唑侖、口服避孕藥、舍曲林、氯氮平、多種Ca2通道拮抗劑等應註意適當調整劑量.

d.Ca2通道拮抗劑:曾有報道采用維拉帕米(異搏定)治療躁狂發作有效.但最近進行的對照研究顯示其療效不如鋰鹽(Waltonetal,1995).其原因可能是維拉帕米脂溶性差,因而難於進入血腦屏障.采用脂溶性較高的Ca2通道拮抗劑如尼莫地平(nimodipine)或硝苯地平(nifedipine)可能會有較好的效果,但尚缺乏臨床試驗證實.

e.新型抗精神病藥物:最近有研究顯示,不典型抗精神病藥物氯氮平、利培酮、奧氮平治療雙相情感障礙有效,而且後兩種藥物不良反應較少,但其長期效果如何尚待進一步研究.

f.藥物選擇:由於對丙戊酸鹽抗躁狂療效的確認,躁狂發作治療的藥物選擇應首先考慮鋰鹽和丙戊酸鹽,尤其是復合丙戊酸鈉(一種丙戊酸與丙戊酸鈉按1∶1配比制成的腸溶片劑).鋰鹽對於純躁狂,即以情感高漲為主征的發作,以及既往采用鋰鹽治療有效的病人可以首選.而對於混合性發作、快速循環性發作、繼發性躁狂發作、伴有物質依賴的發作可以作為首選.

E.維持治療:雙相障礙具有反復發作性,因此在躁狂或抑鬱發作之後應采用維持治療.鋰鹽對情感障礙復發的預防作用較安慰劑高2倍,可以作為維持治療選擇.其有效維持治療血鋰濃度應在0.8～1.0mEq/L左右,低於0.6mEq/L效果不好.鋰鹽安全性差,不良反應頗多,在長期維持治療中應予註意.每隔半年進行一次甲狀腺功能檢查是必要的,因為鋰鹽具有導致甲狀腺功能低下的傾向.最近研究顯示,丙戊酸鈉對雙相情感障礙的維持治療效果與鋰鹽相當,而不良反應較少.對於先證為純躁狂發作、混合型發作、循環型發作患者療效較好,而對先證為抑鬱發作者效果較差(Lambert和Venaud,1995,Bowden,1998).卡馬西平維持治療研究較少,結果也不盡一致,其效果總的不如鋰鹽,尚待進一步研究.至於維持治療的時程仍需綜合考慮服藥的好處和劣勢.單考慮對復發的預防作用,服用時間自然應是盡量的拉長,尤其是對於復發次數多,間隔時間短的病人.

(2)心理治療:有關心理治療,尤其是對抑鬱癥的心理治療,參見本書“心理治療”一章中的相關內容.

2.抗抑鬱藥臨床應用的進展傳統的抗抑鬱藥主要有兩大類,即三環類抗抑鬱藥(TCA)和單胺氧化酶抑制劑(MAOI).

(1)傳統抗抑鬱藥:

①MAOI:MAOI也是較早應用於臨床的一類抗抑鬱藥,通過抑制MAO,減少單胺神經遞質的降解,增強中樞神經系統單胺神經遞質的功能.由於這類藥物不良反應較多,臨床應用受到限制.近幾年研制出選擇性A-MAOI,藥物不良反應明顯輕於無選擇性的MAOI,代表藥物為嗎氯貝胺.嗎氯貝胺口服易吸收,達峰時間為1～2h,消除半衰期為1～2h.該藥已用於臨床多年,證實其抗抑鬱作用與TCA相似,也用於治療焦慮癥、心境惡劣及驚恐癥等.MAOI不能與SSRIs同時應用,兩藥的使用間隔時間至少為2周.

②三環類抗抑鬱藥(TCA):TCA主要包括丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明等.TCA為脂溶性,口服後從胃腸道吸收好,存在首過效應,有50%～60%的藥物進入體循環.TCA在體內的代謝途徑廣泛,在肝內進行生物轉化,為羥化或脫甲基作用,一般通過腎臟排泄.

TCA為較早應用於臨床的去甲腎上腺素及5-HT功能增強劑,用於治療抑鬱癥,被認為是一類經典而有效的抗抑鬱劑.在新型抗抑鬱藥未應用於臨床之前,TCA常被作為一線抗抑鬱藥.該類藥物引起的不良反應涉及面廣、程度重、過量時易中毒致死,而且患者對藥物的耐受性及依從性差.

氯米帕明是為美國FDA批準的治療強迫癥的藥物,但在許多國傢同時用作抗抑鬱藥.該藥對5-HT再攝取的抑制並非是其惟一的作用機制,其代謝產物對去甲腎上腺素的再攝取也有抑制作用,其抗抑鬱作用可能是兩種作用的共同結果.通過多項臨床試驗,發現氯米帕明對抑鬱癥的治療療效與標準的TCA相當,其不良反應也相似.其去甲基代謝產物血藥濃度與原型藥相當.

(2)SSRIs:

①作用機制:目前在臨床上應用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)共有5種,即氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、帕羅西汀(Paroxetine)、西酞普蘭(Citalopram)及氟伏沙明(Fluvoxamine).

SSRIs的作用機制與傳統的抗抑鬱藥不同,主要通過選擇性抑制神經元突觸前膜5-HT泵對5-HT的再攝取,從而增加突觸間隙5-HT的濃度,增強5-HT系統功能,起到抗抑鬱作用.SSRIs安全性高、不良反應少.

②臨床應用:5種SSRIs均具有明確的抗抑鬱作用,同時不良反應明顯比TCA少而輕,已被作為治療各型抑鬱癥的一線藥物.在治療抑鬱癥中,SSRIs具有一些共同特征:

A.劑量-效應曲線平坦,在常規治療量可取得較滿意療效,此時若繼續增加劑量,療效的增加並不與之成正比;相反,由於高劑量藥物引起的不良反應酷似抑鬱癥狀,反使有效率降低;而且SSRIs起效需一定時間,初期即用高劑量會使患者因不良反應大、療效差而中斷治療.氟西汀及帕羅西汀通常最小有效劑量為20mg/d,舍曲林及氟伏沙明為50mg/d,西酞普蘭為40mg/d.

B.在通常的有效劑量時,抗抑鬱療效相當.

C.用維持量預防復發時療效相似,1年的隨訪研究發現維持治療時的復發率較安慰劑約低30%.

D.在通常最小有效劑量時,各種SSRIs對70%～80%血小板攝取泵產生抑制作用,反映出各種SSRIs在治療量時可抑制中樞神經系統60%～80%的5-HT攝取.

E.和TCA相比,不良反應較溫和.另外,SSRIs對強迫癥、焦慮癥、慢性疼痛、神經性厭食等均有一定療效.

③安全性:SSRIs的治療指數大,即使患者過量服用也不會出現嚴重的毒性反應,如心律失常、血壓異常、癲癇發作、昏迷及呼吸抑制等.SSRIs與其他藥物的相互作用所致危險性小,但與MAOI合用時可產生5-HT綜合征.由於SSRIs抑制5-HT再攝取,MAOI抑制5-HT的降解,兩者合用時具有協同作用,造成生理功能的嚴重失調,可出現高熱、多汗、胃腸窘迫、精神狀況改變、意識障礙、肌陣攣等癥狀.由於MAOI作用時間長,此綜合征的危險性大,持續時間長,如合用的SSRIs消除半衰期長,兩者的協同作用可致死.因此,在MAOI停藥2周後方可用SSRIs,反之亦然.

SSRIs的不良反應的嚴重程度與劑量相關,在治療劑量時不良反應小,耐受性好,治療中斷的發生率低.SSRIs可產生各種性功能障礙,包括性感缺乏和性欲減退.在常規劑量時,各種SSRIs產生的性功能障礙基本一致.值得註意的是,SSRIs產生的許多與劑量相關的不良反應可被誤認為抑鬱癥狀,包括緊張不安、易激惹、焦慮、嗜睡或日間疲勞感、厭食、疲憊、性功能障礙等.這提示以下兩個問題:①高劑量時SSRIs的有效率反而會降低;②由於藥物蓄積是逐步進行的,在治療一段時間後才出現上述癥狀,臨床上很可能被誤認為藥物失去療效.此時正確的處理方法是減少藥物劑量而非增加藥物劑量,故臨床醫師應盡量使用最小的有效劑量.

多年來,用TCA治療時必須從小劑量開始,經逐步滴定才能達到有效治療量,這主要是為瞭給患者一個適應各種不良反應的過程.SSRIs在大多數患者中無須劑量滴定,可直接使用治療劑量,而且不需要常規進行治療藥物監測.

④各種SSRIs的藥代動力學差異及其臨床意義

A.蛋白結合率:氟西汀、帕羅西汀和舍曲林與蛋白的結合率高(95%),而西酞普蘭和氟伏沙明的蛋白結合率相對較低(分別為50%和77%).但SSRIs主要與α-酸性糖蛋白結合,且結合力弱,與蛋白結合率高的藥物合用時,一般不增加這些藥物的遊離血濃度,因此無顯著的臨床意義.

B.代謝:在SSRIs的代謝中,CYP酶系起重要作用.

CYP酶的第1部分數字為傢系分類編碼,同一傢系的酶至少有40%的氨基酸序列相同.第2部分字母進一步將CYP酶分成各個亞系,同一亞系的酶至少有55%的氨基酸序列相同.最後一部分數字代表編碼特定酶的基因.

所有SSRIs在代謝過程中必須經過氧化代謝,不同的CYP酶參與不同SSRIs的代謝.SSRIs與CYP酶是相互作用的,對CYP酶的抑制作用是這類藥物的顯著特點之一.

由於SSRIs應用范圍廣,治療時間長,常用於伴有其他軀體疾病的患者,故此抑制作用有重要臨床意義.CYP1A2主要受氟伏沙明抑制,故由此酶進行生物轉化的藥物,其清除受氟伏沙明影響.例如,氟戊沙明與某些TCA(如氯米帕明)合用可增加後者的血藥濃度,還可使茶堿和氯氮平的血藥濃度升高.地西泮在低濃度時主要由CYP2C19代謝,氟伏沙明(平均劑量為112mg/d)可使其清除率從0.4mg/(kgmin)降至0.14mg/(kgmin),並使消除半衰期延長.

由於許多藥物的代謝都依賴CYP2D6,因此有關該酶與SSRIs之間關系的研究較透徹.在研究SSRIs對CYP2D6功能的影響時,地昔帕明常被用作標準底物.常規劑量時,氟西汀(20mg/d)使地昔帕明的血藥濃度升高380%～640%,帕羅西汀(20mg/d)為327%～421%,西酞普蘭(40mg/d)為47%,舍曲林(50mg/d)為37%,氟伏沙明(100mg/d)為14%.因此,在5種SSRIs中,僅氟西汀及帕羅西汀在常規劑量時對CYP2D6有明顯的抑制作用,舍曲林在較高劑量(150mg/d)時對CYP2D6有較強的抑制作用(使地昔帕明血藥濃度升高54%～70%).尚需註意的是,除瞭氟伏沙明外,其他4種SSRIs的代謝產物對CYP2D6也有抑制作用,但在常規臨床治療中隻有氟西汀達到瞭足以抑制此酶的濃度.因此,在停用氟西汀後,由於其代謝產物半衰期長達1周,藥物相互作用的危險性將持續數周.

在研究CYP3A3/4與SSRIs關系時,常采用阿普唑侖作為標準底物.體外研究顯示氟伏沙明和去甲基氟西汀對此酶的抑制作用最強,舍曲林及帕羅西汀次之,氟西汀作用最弱.氟伏沙明可使阿普唑侖的血藥濃度升高1倍,清除率降低55%;用氟西汀60mg/d,4天後,阿普唑侖血藥濃度升高33%.一般來說,輕度抑制(20%～50%)時大多數時間在臨床上不會產生明顯的藥物相互作用.由於酶受抑制後藥物清除率降低,產生明顯藥物相互作用的可能性及其嚴重性隨酶受抑制程度的增加而增加.

藥物的活性代謝產物對療效及安全性產生影響,因此臨床用藥需考慮該因素.這裡所謂的“活性”是指代謝產物對5-HT再攝取泵及CYP酶有作用.氟西汀的代謝產物去甲基氟西汀對5-HT再攝取泵的抑制作用甚至比氟西汀強,選擇性高,對CYP2D6的抑制作用與氟西汀相當或略強一點,對CYP3A3/4的抑制作用明顯比氟西汀強.因此去甲基氟西汀有著重要臨床意義,一方面,它對5-HT再攝取泵的抑制作用可增加抗抑鬱效應,使臨床效應的持續時間延長(因為其半衰期更長);另一方面,它對CYP3A3/4和CYP2D6的抑制,可使藥物相互作用在停藥後一段時間內仍然存在.舍曲林的代謝產物去甲基舍曲林對5-HT再攝取泵的抑制作用是舍曲林的1/10～1/25,在臨床常規劑量時,其濃度僅為原型藥的1/5,所以在大多數情況下無明顯的臨床意義,但它對CYP酶的作用和舍曲林一樣強,而半衰期比舍曲林長(62～104h),因此可使臨床效應的持續時間延長.其他SSRIs沒有足以產生臨床影響的活性代謝產物.

C.藥代動力學模式:西酞普蘭和舍曲林的藥代動力學模式為線性,即藥物濃度的變化與劑量的變化成正比,因此西酞普蘭和舍曲林的療效與劑量成正比.但當舍曲林劑量達200mg/d時,絕大多數5-HT再攝取泵已被抑制,此時繼續增加劑量,不僅不能加強療效,相反會加大藥物不良反應.氟伏沙明、氟西汀和帕羅西汀的藥代動力學模式為非線性,分次給藥的半衰期明顯長於單次給藥狀態,血藥濃度變化與劑量的變化不成比例.因此在臨床上,單純增加這3種藥物的劑量並不能使療效相應增強.

D.消除半衰期:在5種SSRIs中,氟伏沙明的消除半衰期最短,為15～22h,因此臨床上一般每天用藥2次,西酞普蘭、帕羅西汀及舍曲林的消除半衰期均為24h左右,一般每天用藥1次.但帕羅西汀的半衰期與血藥濃度有關,單次給藥20mg,其半衰期僅為10h,隻有持續每天20mg給藥時,其半衰期才達到20h.這是因為帕羅西汀自身抑制瞭CYP2D6的緣故.氟西汀的消除半衰期最長,為2～4天,其活性代謝產物去甲基氟西汀的長達7～15天,所以即使每周給藥1次,仍可達穩態血藥濃度.需強調的是,氟西汀及其代謝產物的消除半衰期長、清除慢,在停用氟西汀後要間隔較長一段時間後才能使用MAOI.

E.年齡、性別及軀體疾病對SSRIs代謝的影響:健康老年人(65歲以上)與健康年輕人對各種SSRIs的清除是有差異的.西酞普蘭、帕羅西汀及氟西汀加去甲基氟西汀在老年人中的血藥濃度比年輕人高近100%.氟伏沙明的代謝很少受年齡影響,而男性的血藥濃度比女性低40%～50%,低劑量時尤為明顯.年齡及性別對舍曲林也有影響,老年女性的血藥濃度比年輕男性高35%～40%.

肝功能明顯受損的患者可出現藥物蓄積的情況.在單劑量研究中,SSRIs在肝硬化患者體內的消除半衰期約為正常人的2倍.腎功能減退可導致有藥理活性的極性代謝產物蓄積,使患者對藥物的反應明顯改變.左心室功能減退可使肝、腎動脈血流減少,從而影響藥物清除.

(3)選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑:瑞波西汀(Reboxetine)是第1種去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI),該藥通過抑制神經元突觸前膜去甲腎上腺素再攝取,增強中樞神經系統去甲腎上腺素功能,從而發揮抗抑鬱作用.盡管去甲腎上腺素和5-HT調節情緒的作用有重疊,但5-HT及去甲腎上腺素缺乏所致的癥狀群不完全相同,不是所有的抑鬱癥患者都對SSRIs或者NRI有效.部分患者對SSRIs有效,但未得到完全緩解,尚殘留因去甲腎上腺素功能缺損所致的癥狀,即為殘留情感淡漠效應.5-HT能抗抑鬱藥對5-HT缺乏的癥狀群(例如與抑鬱有關的焦慮、驚恐、恐懼、創傷後應激障礙、強迫癥狀或飲食障礙)療效較好.而去甲腎上腺素能抗抑鬱藥則對去甲腎上腺素缺乏所致癥狀群(例如疲乏、情感淡漠、認知障礙,尤其是註意缺損、信息處理減慢、操作記憶缺損、精神運動性遲滯等)可能具有更好的療效.NRI的出現無疑是對SSRIs療效的一種有力補充.

雖然有關該藥的臨床資料有限,但已有臨床研究表明,瑞波西汀治療抑鬱癥的療效相當於TCA或SSRIs.值得一提的是它有利於提高患者社會功能及臨床治愈率.總之,瑞波西汀對重性抑鬱、用其他抗抑鬱藥治療無效的患者療效較好,而且瑞波西汀可被作為5-HT能藥物治療難治病例的輔助藥物.

NRI對去甲腎上腺素再攝取泵的抑制作用既直接與抗抑鬱作用有關,同時也與其不良反應密不可分.從藍斑投射至額葉皮質的去甲腎上腺素能神經元的作用與其治療作用有關,突觸後β1受體為調節抗抑鬱作用的關鍵受體.NRI在認知方面的作用可能與由藍斑投射至額葉皮質的其他區域去甲腎上腺素能神經元調節有關,可能通過α2受體而作用;而NRI對情感淡漠、疲乏、精神運動遲滯的作用可能與藍斑至邊緣系統的通路調節有關.

NRI所致的不良反應,可引起震顫,血壓、心率改變,口幹、便秘等癥狀.瑞波西汀的消除半衰期約為12h,常用劑量為4～8mg/d.

(4)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑:代表藥物為鹽酸安非他酮(BupropionHydrochloride).一般認為,它的作用機制主要為抑制去甲腎上腺素、多巴胺的再攝取.在大鼠強迫遊泳試驗中,鹽酸安非他酮腹腔註射的ED50為10mg/kg,與丙米嗪(ED50為10mg/kg)、阿米替林(ED50為12mg/kg)的作用相似.

鹽酸安非他酮普通片口服後吸收很快,2h內可達峰濃度.哺乳期婦女不應服用鹽酸安非他酮.該藥在人體廣泛被代謝,隻有不到1%的藥物以原型藥存在.

鹽酸安非他酮緩釋片平均半衰期約21h,分佈相平均半衰期為3～4h.該藥的常用治療劑量為150～450mg/d.

現有的臨床研究顯示,鹽酸安非他酮的抗抑鬱作用與TCA及SSRIs相當,而且該藥較少引起患者體重增加及性功能障礙.另外,鹽酸安非他酮還被作為一種有效的戒煙藥.鹽酸安非他酮常見的不良反應為食欲減退、口幹、多汗、耳鳴、震顫、激越、失眠等,需註意該藥可誘發癲癇.

(5)5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑:5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI),為既抑制5-HT的再攝取又抑制去甲腎上腺素的再攝取,具有雙重作用.SNRI的代表藥物為文拉法辛(Venlafaxine),文拉法辛的劑量-效應曲線較陡,即在較高劑量時,其療效明顯增加.從藥理學角度來說,較低劑量時,藥物對5-HT的再攝取抑制作用明顯,較高劑量時,對5-HT、及去甲腎上腺素的再攝取作用均較強,對DA的再攝取也有輕微的作用,使抗抑鬱療效也可能增加.當治療劑量達225mg/d時,其抗抑鬱作用可能比SSRIs好.該藥的起效時間較快,治療抑鬱伴發的焦慮效果良好.文拉法辛與TCA、SSRIs等抗抑鬱藥比較,它們的抗抑鬱作用相當.

緩釋制劑的不良反應少於常釋制劑.需註意有人認為用文拉法辛治療後可能出現躁狂癥或輕躁狂.

文拉法辛口服後主要從胃腸道吸收,有首過效應,達峰時間約為1.7h,血漿蛋白結合率低,文拉法辛及代謝產物ODV的消除分別為5土2h及11土2h,藥物在肝臟廣泛代謝,主要經腎臟排泄.文拉法辛常釋制劑治療抑鬱癥的常用劑量為75～225mg/d,最高不超過375mg/d,一般2～3次/d.緩釋制劑的常用治療劑量為75～150mg/d,最高不超過225mg/d,1次/d.

由於文拉法辛兼有SSRIs及TCA、MAOI的優點,故該藥具有一些優勢:①劑量一效應曲線較陡,當劑量較高時,療效可能會增加;②抗抑鬱作用起效快;③具有抗焦慮作用;④治療住院的嚴重抑鬱癥療效好;⑤對CYP2天6酶的作用小;⑥可能獲得更高的臨床治愈率.它的不足之處在於高劑量時可引起血壓升高.在使用時需逐漸增加劑量,不如SSRIs方便.SNRI類新藥還包括Milnacipran和Duloxetine.

(6)去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑鬱藥:去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑鬱藥(NaSSA)類的代表藥物為米氮平(Mirtazapine).米氮平的主要作用機制為拮抗突觸前α2自身受體及突觸前α2異質受體而增加去甲腎上腺素、5-HT水平,加強去甲腎上腺素能及5-HT能的神經功能,同時特異性阻滯5-HT2A、5-HT2C及5-HT3受體,對組胺受體H1也有一定程度的拮抗作用,這與其具有抗焦慮、鎮靜作用及避免焦慮、惡心、性功能障礙等不良反應有關.根據其藥理作用機制,米氮平也具有雙重作用的特點.米氮平對外周腎上腺素能神經α1受體有中等程度的拮抗作用,這與該藥有時引起體位性低血壓有關.

米氮平口服吸收快,達峰時間約為2h,藥物消除半衰期為20～40h,血漿蛋白結合率約為85%.已有多項臨床研究比較米氮平與TCA、SSRIs等的療效,總體來說,米氮平的抗抑鬱作用與TCA及SSRIs相當.在一項比較米氮平(15～60mg/d)及西酞普蘭(20～60mg/d)的研究中,兩種藥物均顯示瞭良好的抗抑鬱作用及抗焦慮作用,而米氮平的起效時間更快,對睡眠障礙的改善更明顯.在觀察米氮平與阿米替林長期治療(20周)的臨床研究中,米氮平組的復發率顯著低於阿米替林組.除此以外,米氮平還用於治療驚恐障礙、廣泛性焦慮癥及其他焦慮障礙.米氮平常用劑量為15～45mg/d.應用米氮平時,常見的不良反應為嗜睡、頭暈、食欲增加、體重增加、口幹、血清ALT升高等.NaSSA可能是一類很有潛力的抗抑鬱藥,但需進一步積累臨床資料.

(7)5-HT2受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑:5-HT再攝取抑制劑(SSRI)的代表藥物為奈法唑酮(Nefazodone)及曲唑酮(Trazodone).SSRI是一種5-HT增強劑,作用機制較獨特,主要通過對5-HT2受體拮抗作用和對5-HT再攝取的抑制作用,最終促進5-HT1a受體調控的神經遞質傳遞.奈法唑酮口服後吸收快而完全,達峰時間約為1h,首過效應明顯,消除半衰期為2～4h,與血漿蛋白結合率高,分佈容積為0.22L～0.87L/kg.奈法唑酮及其活性代謝產物羥化尼法唑酮(Hydronefazodone)呈非線性藥動學.奈法唑酮廣泛被代謝,不到1%的藥物以原型藥從腎臟排泄.

該藥對單相抑鬱及雙相抑鬱均有效,療效與TCA及SSRIs相當.奈法唑酮在改善抑鬱癥核心癥狀方面的作用與丙米嗪相當.有報道奈法唑酮組(100～500mg/d)治療的有效率為66%,丙米嗪組(50～250mg/d)的有效率為58%.當與SSRIs比較時,奈法唑酮的抗抑鬱作用與氟西汀、帕羅西汀及舍曲林相當,同時顯示奈法唑酮在改善抑鬱伴發的焦慮、失眠及性欲下降等癥狀方面具有一定的優勢.另外,該藥也適用於抑鬱癥的維持治療及老年期抑鬱癥.與其他抗抑鬱藥相比,其優勢包括:①劑量一效應曲線較陡;②不良反應少而輕;③抗焦慮作用起效快;④不會引起血壓升高;⑤較少引起性功能障礙.其不足之處在於該藥需2次/d用藥,對CYP3A3/4的抑制作用明顯,引起藥物相互作用的可能性大.常見的不良反應為惡心、便秘、嗜睡、頭暈、口幹、視力模糊、體位性低血壓等.起始劑量為200mg/d,治療劑量為300～600mg/d,2次/d.

曲唑酮是一種相對選擇性SARI,對去甲腎上腺素再攝取的抑制作用較弱.該藥已應用於臨床多年,其抗抑鬱及鎮靜作用明顯,同時具有抗焦慮作用,對性功能影響少(甚至能治療男性勃起不能).曲唑酮口服易吸收,達峰時間為1～2h,消除半衰期為5～9h,血漿蛋白結合率為89%～95%.適用於老年患者及伴有焦慮及失眠的患者,但需註意用藥早期可能發生直立性低血壓.常用治療劑量為100～300mg/d.

(8)神經肽類抗抑鬱藥:

A.P物質受體拮抗劑:神經激肽(NK)受體亞型NK1受體拮抗劑被認為是一種有潛力的抗抑鬱藥,給大鼠短期或較長時間用NK1受體拮抗劑後,能顯著增加背縫核5-HT神經元的自發性放電,而且與5-HT1a自身受體反應的減弱有關.這種作用與抗抑鬱藥相似,提示NK1受體拮抗劑通過增強對前腦5-HT受體的激活而發揮緩解焦慮及抑鬱的作用.

RP67580為NK1受體拮抗劑,動物研究顯示,給小鼠短期投予RP67580後,5-HT神經放電顯著增加.表明5-HT傳遞功能增強,這與多數抗抑鬱藥的作用相似.另一方面,給小鼠投予PR67580後,能明顯緩解焦慮及與緊張有關的反應,而且小鼠這些行為改變與5-HT神經放電的增加相關.然而這需要進一步研究長期用藥的作用.

SR48968是選擇性NK2受體拮抗劑,有關其電生理、生化及行為學等方面的研究均顯示該拮抗劑具有抗抑鬱作用.當給動物投予SR48968(0.3～10mg/kg腹腔註射)會出現抗抑鬱劑樣作用,可以減少大鼠及小鼠強制性遊泳實驗的固定性;也會減少豬崽因與母豬分離而引起的叫聲(vocalizations),後一種的作用提示該拮抗劑與應激引起的P物質(SP)釋放減少有關,它能減少因幼崽與母豬分離後引起的杏仁核中顯示NK1受體作用的神經元增加.另外,給大鼠重復用SR48968(1mg/kg腹腔註射21天),可增加其海馬部位cAMP反應結合蛋白的mRNA.當給動物予以強烈的應激或腦室內註射促皮質素釋放因子(CRF)時,可引起藍斑神經元放電及前額葉皮質去甲腎上腺素的釋放,投予SR48968(0.3～1mg/kg腹腔註射)後,可減少動物的這種作用.另外發現SR48968(1mg/kg腹腔註射)能阻滯由NK2受體激動劑神經激肽A(NeurokininA)引起的皮質去甲腎上腺素釋放,這結果提示拮抗NK2受體與抑鬱及CRF相關障礙的治療機制有關.

MK-0869及“化合物A”均是NK1受體拮抗劑.在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的“化合物A”治療門診抑鬱癥的臨床研究中,研究組66例,安慰劑組62例,治療觀察6周.結果顯示,研究組HAMD總分下降10.7分,安慰劑組下降7.8分,兩組比較差異有統計學意義(P0.009).而且在整個研究過程中未出現嚴重不良反應,性功能障礙的發生情況與安慰劑相似.

B.神經肽Y受體激動劑及拮抗劑:通過小鼠強制性遊泳實驗來篩選神經肽Y(NPY)受體激動劑及拮抗劑的抗抑鬱作用.在小鼠腦室內註射NPY、NPYY1受體激動劑、NPYY2受體激動劑、NPYY1受體拮抗劑BIBP3226及BIBO3304、NPYY2受體拮抗劑BIIE0246,註射劑量為0.03～3nmol.結果發現NPY、NPYY1受體激動劑和Y2受體拮抗劑BIIE0246能明顯減少小鼠固定時間,並與劑量有依存關系.而Y2受體激動劑、Y1拮抗劑BIBP3226及BIB03304沒有這樣的作用.當先給小鼠投予BIBO3304或BIBP3226能明顯阻斷NPY的抗固定作用,同時發現BIIE0246能增加小鼠的水平移動.上述研究表明NPY具有抗抑鬱作用,而且可能主要通過Y1受體發揮此作用.

C.CRF受體拮抗劑:直接給動物的中樞神經系統投予CRF受體拮抗劑,可阻止因應激引起的行為反應.由此CRF受體拮抗劑被認為具有抗抑鬱及焦慮的作用.已有研究提示CRF1受體拮抗劑可用於治療抑鬱及焦慮.

CRA1000及CRA1001均為非肽類的CRF1受體拮抗劑,它們對CRF1受體的IC50分別為20.6nmol及22.3nmol.CRA1000和CRA1001可以減少小鼠因應激引起的行為反應.嗅球損傷的大鼠會出現情緒反應(emotionalresponses)增加,給大鼠投予CRA1000或CRA1001後,損傷嗅球大鼠的情緒反應顯著減少.當給大鼠投予CRF後,可致藍斑神經元放電增加,然後再給大鼠投予CRA1000或CRA1001,可明顯抑制這些作用.用較高劑量CRA1000時,可產生抗抑鬱樣及抗焦慮樣作用.

D.其他肽類抗抑鬱藥:INN00835(Netamiftide)化學結構為4-fluoro-L-phenylalanyl-trans-4-hydroxy-L-prolyl-L-arginylglycyl-L-tr-yptophanamideditrifluoroacetate,是一種新型的抗抑鬱藥,屬於肽類.目前處於Ⅱ/Ⅲ期臨床研究階段.在一項雙盲安慰劑對照的研究中,共有55例抑鬱癥患者,分3組:第1組22例,用INN00835治療10天;第2組11例,先用INN00835治療5天,後用安慰劑5天;第3組22例,隻用安慰劑10天.INN00835均皮下註射,固定劑量為18mg/d.采用漢密爾頓抑鬱量表(HAMD)、Montgomery-Asberg抑鬱量表及Carroll抑鬱自評量表等量表評定療效.結果發現藥物濃度與療效相關,當平均峰濃度(Cmax)≥45.7ng/ml時,有效率為89%;而Cmax45.7ng/ml時,有效率為40%.起效時間在用藥後48h內,約治療1周時,療效最顯著,並且其療效可持續4周,未發現明顯不良反應.Feighner等(2001)的臨床研究也證實INN00835具有肯定的抗抑鬱作用.根據療效及安全性的結果,可以認為INN00835是一種起效快、安全性高、有潛力的抗抑鬱藥.

另外還有一些作用於HPA軸、可能也具有潛力的抗抑鬱藥處於臨床研發階段,例如退黑激素受體激動及選擇性5-HT2c受體拮抗劑(melatoninagonistandselective5-HT2cantagonist,MASSA).它能通過重新調整人體生物鐘,發揮抗抑鬱作用.選擇性糖皮質激素受體拮抗劑(selectiveglucocorticoidreceptorantagonist)也是正在研究的一種新型的抗抑鬱藥,它通過對受體的選擇性拮抗作用,調節糖皮質激素及HPA軸的功能,發揮抗抑鬱作用.

綜上所述,作用於神經肽受體或肽類的新型抗抑鬱藥已初見端倪,這類藥物的研發有利於進一步探索抑鬱癥的病理機制,有利於更好、更廣泛地治療抑鬱.然而,這類藥物僅處於動物研究及小范圍臨床研究階段,尚需大量的臨床研究以證明其治療抑鬱的療效及安全性.

(9)其他抗抑鬱藥:其他抗抑鬱藥包括噻奈普汀及草藥等.噻奈普汀的作用機制不同於其他抗抑鬱藥,該藥增加5-HT能神經突觸前膜5-HT的再攝取,增加海馬錐體細胞的放電,還可抑制由應激引起的下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活.噻奈普汀已應用於臨床多年,有多項臨床研究表明它具有明確的抗抑鬱作用.在與丙米嗪、氟西汀等的雙盲對照研究中,噻奈普汀的療效與這些藥物相當,但噻奈普汀合用抗焦慮藥的比例較低.噻奈普汀的達峰時間約為1h,血漿蛋白結合率為95%,消除半衰期約為2.5h.常用劑量為25～50mg/d.

聖.約翰草(St.JohnWort)提取物為一種天然藥物,其主要活性成分為金絲桃素,其藥理作用機制復雜,對中樞5-HT及去甲腎上腺素均有作用.動物研究顯示該藥對大鼠腦細胞的5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺的再攝取作用有明顯的抑制作用,並且對以上3個系統的再攝取抑制作用具有相似的效價,這在已知的抗抑鬱藥中很少發現.其對MAO-A和MAO-B的抑制作用隻有在較高的藥物濃度下才能出現.金絲桃素對腦內的γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸的再攝取具有抑制作用,對後者的作用更強.金絲桃素可以提高大腦皮質5-HT2受體的密度,這和電休克治療後皮質5-HT2受體的密度增加有相似之處.從多年積累的臨床資料來看,聖.約翰草提取物對輕中度抑鬱確有良好療效,同時能改善失眠及焦慮.由於該藥為天然藥物,不良反應相當輕,但在臨床應用時需註意光敏反應.在歐洲及美國,該藥作為非處方藥,常用治療劑量為900mg/d,3次/d.

3.心境穩定劑新近研究心境穩定劑(moodstabilizers)有時被稱為心境(情感、情緒)調整劑或穩定劑.最初源於雙相障礙治療藥物的情緒穩定作用(moodstabilizingeffects).近年來,此類藥物不僅僅是抗躁狂,對雙相障礙躁狂、抑鬱癥狀均有效.臨床上使用該類藥物後很少出現抑鬱發作,而使用抗抑鬱藥時部分患者會誘發躁狂發作.

(1)分類:一般認為,某種藥物隻需具備對躁狂抑鬱雙相均有治療或預防治療作用即可歸入此類.有學者提出心境穩定劑必須符合以下條件之一:對急性躁狂發作有效;對急性抑鬱發作有效;預防治療可減少躁狂復發;預防治療可減少抑鬱復發;治療不加重原發疾病病情;治療不增加發作循環.

①鋰鹽:包括碳酸鋰(Lithiumcarbonate)、枸櫞酸鋰、醋酸鋰、溴化鋰.

②抗痙攣藥:

A.丙戊酸類:丙戊酸(Valproicacid)、丙戊酸鈉(Sodiumvalproate)、丙戊酸鎂(Magnesiumvalproate)等.

B.亞胺二苯乙烯類:卡馬西平(Carbamazepine)、奧卡西平(Oxcarbazepine)等.

C.γ-氨基丁酸受體激動唑尼沙胺類:加巴噴丁(Gabapentin)、托吡酯(妥泰)、Tiagabine、唑尼沙胺(Zonisamide)等.

D.其他抗痙攣藥:拉莫三嗪(Lamotrigine,一種谷氨酸受體阻滯劑)、非爾氨酯(Felbamate,一種脫水酶抑制劑)等.

③非典型抗精神病藥氯氮平(Clozapine)、奧氮平(Olanzapine)、利培酮(Risperidone)、奎硫平(Quatiapine)、齊拉西酮(Ziprasidone)等.

④鈣通道阻滯劑:維拉帕米(Verapamil)、尼莫地平(Nimodipine)等.

⑤苯二氮卓類:氯硝基去甲西泮(Clorazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、勞拉西泮(Lorazepam)等.

⑥其他:神經肽類(如普羅瑞林)、大麻、雌激素-黃體酮結合治療(estrogenicprogesteronecombination)等.

(3)臨床應用:雙相障礙的療效仍不理想,心境穩定劑在臨床使用時,往往采用聯合治療方法,合用方案的選擇更多依賴醫師的個人經驗,不僅有多種心境穩定劑的合用,也有與抗精神病藥、抗抑鬱藥、電休克治療的合用.

①多種心境穩定劑合用:雙相障礙癥狀和病程具有多樣性、易變性和復雜性的特點,治療難度大;部分患者療效欠佳(癥狀控制不佳、緩解不徹底、部分癥狀遷延),易出現耐藥性;而且總體上該疾病具有反復發作傾向.

迄今為止,尚未進行充分的研究來論證合用心境穩定劑的療效和安全性問題,而其中需要考慮的問題是多方面的,例如藥物的相互關系就是非常復雜的,可能有益也可能帶來潛在的危險.因此惟一有效的總體原則是,在一種藥物使用(劑量適度)的基礎上,緩慢加用另一種藥物.目前的臨床經驗認為,鋰鹽和抗驚厥藥的合用有一定的優勢,尤其推薦丙戊酸類和鋰鹽的合用.

②與其他藥物和治療方法合用:

A.與抗精神病藥合用:因鋰鹽起效一般需要1周(達穩態血藥濃度需5～7天),故在鋰鹽治療的開始階段常合用抗精神病藥,以迅速控制興奮躁動癥狀.一旦癥狀減輕即可停用.

鋰鹽與大多數抗精神病藥合用比較安全.隻有與氟哌啶醇合用時,有出現運動失調、意識障礙和癲癇樣發作的報道.原因可能為鋰鹽在中樞具有擬谷氨酸能效應,氟哌啶醇阻斷多巴胺能作用可促進谷氨酸釋放,而谷氨酸受體過度興奮可損害神經元造成不可逆性腦損害.因此目前主張,鋰鹽慎與氟哌啶醇合用.

需要指出的是,傳統抗精神病藥抑制嘔吐的作用,在合用時可能掩蓋鋰鹽早期中毒癥狀;同樣可能將嗜睡、無力、震顫等鋰鹽中毒癥狀誤認為是抗精神病藥引起的不良反應.近年來,心境穩定劑與一些非典型抗精神病藥(氯氮平、奧氮平、利培酮等)的合用越來越受到重視,因為後者也可歸入心境穩定劑,故這種合用可以理解為上述的心境穩定劑之間的合用.

B.與抗抑鬱藥合用:與三環類抗抑鬱劑、MAOI、SSRIs等各種抗抑鬱藥合用安全性均較好,且可能有協同作用.臨床研究顯示心境穩定劑合用SSRIs治療雙相障礙應用前景廣闊.對於治療雙相抑鬱的研究表現,鋰鹽單獨使用不如合用療效好.

C.與電休克治療合用:除鋰鹽外,其他心境穩定劑與電休克治療合用,未見嚴重不良後果報道.鋰鹽可加強肌肉松弛劑的去極化作用,使呼吸恢復延緩,又可能造成神經毒性作用,故不推薦合用,可在電休克治療結束後用於維持治療.

D.與較新的一些其他治療方法合用:重復經顱磁刺激(repeatedtranscranialmagneticstimulation,rTMS)是一種較新的治療雙相障礙的方法,關於該治療與心境穩定劑合用的評估問題尚缺乏足夠的證據.

③常見合用方案:以鋰鹽、丙戊酸類、卡馬西平3種藥物為基礎,常見臨床合用方案如下.

A.鋰鹽:

a.與丙戊酸類藥物合用:大多數研究認為這是一種安全、有效的合用,能降低雙相障礙患者的復發率,對躁狂相和抑鬱相均有效,並認為對於快速循環型和混合性發作最有效.該方案可作為鋰鹽或丙戊酸類無效時的首選治療方案.該方案的不良反應與單用無明顯差異,如體重增加、鎮靜、胃腸道反應、震顫等,一般不影響治療的進行.

b.與卡馬西平合用:系常見的合用類型,可作為單用鋰鹽療效不佳者的一線治療方案.其優勢有:快速循環型起效快;單用鋰鹽不佳者合用後往往有效;較合用抗精神病藥者耐受性好;較單用鋰鹽或卡馬西平預防復發效果好;較低的鋰維持量對工作影響小;能對抗卡馬西平誘導的白細胞減少.一般仍認為比較安全,但既往有中樞神經系統疾患者最好避免使用.

c.與傳統抗精神病藥物合用:對於伴精神病性癥狀的雙相障礙,該方案可作為一線治療方案,具有較好的臨床療效和相對的安全性,並認為兩藥有協同作用,但患者的耐受性較差,對雙相障礙似乎無預防作用.其神經毒性作用報道較多,主要涉及譫妄(老年患者)、癇性發作、錐體外系反應、震顫、抽搐、腦功能異常、腦電圖異常,另外還有低血壓和心律失常,長期使用可能導致遲發性運動障礙.因此,該方案使用中需註意:既往有腦病、老年的患者出現神經毒性可能大;抗精神病藥劑量宜低;血鋰濃度不高於1.0mmol/L.

d.與非典型抗精神病藥物合用:整體而言,該方案使用時間尚短,臨床經驗有待積累.鋰鹽與氯氮平合用在藥物濃度和血細胞監測下,被認為是安全、有效的(氯氮平所致白細胞數減少作用可為鋰鹽部分抵消);不利的表現為神經毒性作用較明顯,可導致糖尿病酮癥酸中毒、惡性綜合征等.鋰鹽與利培酮合用有較好的療效和耐受性,可出現發熱、磷酸肌酸激酶增高及白細胞計數增高等不良反應.

e.與苯二氮卓類藥物合用:該方案應用指證:鋰鹽和抗精神病藥合用過程中出現嚴重不良反應(尤其神經毒性反應);患者焦慮癥狀明顯.該方案療效和耐受性均較好,有出現共濟失調、構音不

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