丁肝

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丁肝百科

丁型病毒性肝炎(viralhepatitistypeD)是由丁型肝炎病毒(HDV)與乙型肝炎病毒等嗜肝DNA病毒引起的急性和慢性肝臟炎癥病變.HDV是一種缺陷病毒,極少有單獨HDV感染,隻能存在於HBV感染的人及某些嗜肝DNA病毒表面抗原陽性的動物中.丁型肝炎的臨床表現在一定程度上取決於同時伴隨的HBV感染狀態.HDV與+HBV重疊感染後,可促使肝損害加重,並易發展為慢性活動性肝炎、肝硬化和重型肝炎.丁型肝炎主要通過輸血和血制品傳播,與乙型肝炎的傳播方式相似.

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丁肝病因

(一)發病原因

完整的HDV顆粒呈球形,直徑35～37nm,內含HDV RNA及HDAg,其外殼為HBsAg,HDV RNA是HDV的基因組,由1679～1683個核苷酸組成,呈單鏈,環狀,並可折疊成不分支的桿狀結構,HDV-RNA有9個編碼區(ORF),ORF5可編碼HDAg,HDAg是一種核蛋白,能使機體誘生抗-HDIgM及抗-HDIgG,抗-HDIgM出現較早,一般在急性HDV感染的早期即呈陽性,恢復期逐漸消失,抗-HDIgM持續高滴度提示病情慢性化,抗-HDIgG出現較晚,多在發病後3～8周出現可保持多年低滴度陽性,病情活動時抗-HDIgG升高,現癥感染常表現為抗-HDIgM陽性,既往感染則抗-HDIgM陰性,而抗-HDIgG陽性,抗-HD不是中和抗體,陽性時仍可有傳染性.

HDV感染可明顯抑制HBV DNA的合成,血清學檢測證明,HDAg出現與血清中HBV DNA減少一致,當HDAg表達增加時,HBV DNA減少,在HDAg表達處於高峰時,HBV DNA常已消失,但隨著HDAg陰性和抗-HD的出現,HBV DNA又恢復至原來水平,既往認為HDV的裝配依賴於HBsAg的合成,它的復制與表達也需要HBV或其他嗜肝病毒的協助,體外轉染試驗證明HDV-RNA的復制和HDAg的表達並不需要嗜肝病毒的幫助,HDV本身可以獨立完成,但在形成完整的HDV時,必須由嗜肝病毒為其提供外殼才能完成.

(二)發病機制

臨床及動物實驗觀察HDV感染後,肝臟功能損害與血清及肝內HDAg滴度成正比,應用原位雜交技術檢測肝內HDV RNA多分佈在肝細胞損害程度較明顯的區域,故認為HDV有直接致肝細胞損傷作用,有的學者亦發現慢性乙肝或HBsAg攜帶者重疊HDV感染後臨床表現輕重不等,肝組織從正常,輕微炎癥反應到嚴重肝壞死,伴有門脈區較重的炎癥細胞浸潤,提示丁型肝炎的發病除HDV直接細胞毒作用外尚與宿主的免疫應答有關.

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丁肝癥狀

1.HDV與HBV同時感染,見於既往無HDV感染,同時感染HDV與HBV,表現急性丁型肝炎.潛伏期4～20周.臨床表現及生化特征與單純急性乙型肝炎相似,可有乏力、食欲缺乏、黃疸及肝臟腫痛等.部分患者有兩個轉氨酶高峰.在病程中可見兩次膽紅素和ALT升高.血清中HBsAg先出現,然後肝內HDAg陽性.急性期患者,血清中HDAg陽性持續數日即轉陰,繼而抗-HDIgM陽性,持續時間短,滴度低.抗-HDIgG則為陰性.HDV/HBV同時感染多數預後良好,發展為慢性肝炎的危險性不比單純HBV感染更高,少數患者亦可發展為重型肝炎.

2.HDV與HBV重疊感染,慢性丁型肝炎指在原有慢性HBV感染的基礎上又重疊HDV感染,其臨床經過主要取決於HDV感染時HBV感染的狀態及肝臟損害程度.多見於慢性HBV感染者,其癥狀主要決定於HDV感染前是慢性HBsAg攜帶者,抑或是HB慢性肝病者.如為HBsAg攜帶者,感染HDV後則表現似急性HBsAg陽性肝炎,但抗-HBVIgM陰性,較單純HBV感染重.如為HBV慢性肝病,由於HBV持續感染,HDV不斷復制,使已有肝組織病變加重,可表現為肝炎急性發作,或加速向慢活肝和肝硬化發展.因此,凡遇慢性乙型肝炎,原病情穩定,突然癥狀惡化,甚至發生肝功能衰竭,頗似重型肝炎,應考慮為重疊感染HDV的可能.可有如下表現.

(1)自限性丁型肝炎:病程較短,一般臨床癥狀並不嚴重,有自限性恢復的傾向,也可表現如典型的急性HBsAg陽性肝炎.HBsAg攜帶者感染HDV後,首先肝內出現HDAg,緊接著是HDAg血癥,血清抗-HDIgM及IgG相繼轉為陽性.一旦HDV被清除,抗-HDIgM即隨之下降,而抗-HDIgG則可維持高水平數年.重疊感染的病人多數易發展為慢性肝炎,隻有病人是這種自限性經過痊愈.

(2)慢性進行性丁型肝炎:慢性乙型肝炎或HBsAg攜帶者又感染HDV時,臨床多表現為惡化,或在慢性過程中類似急性肝炎發作.肝細胞核內HDAg持續陽性,但血清HDAg僅一過性出現,抗-HDIgM及抗-HDIgG呈高滴度並持續不降.最常見的組織學改變為慢性肝炎或肝硬化.臨床觀察HDV陽性肝硬化組的年齡比HDV陰性組年齡輕的多,說明HDV陽性肝炎較易演變為肝硬化.

(3)HDV與重型肝炎:李奇芬報告105例重型肝炎中HDV/HBV雙重感染者36例相當於34.3%的患者.Govindarajan報告71例急性重型肝炎中,24例相當於33.8%的患者血清有HDV標記,而對照組118例普通急性黃疸型乙型肝炎病例,隻有5例相當於4.2%的患者有HDV標記.其他一些作者也發現類似情況,這些報告提示應相當重視重型肝炎中重疊HDV感染狀況應予重.

對HBsAg攜帶者、乙型肝炎患者、重型肝炎患者病情明顯波動或進行性惡化時,應考慮HDV同時或重疊感染的可能性,通過實驗室檢查進行確診.

急性HDV/HBV同時感染急性肝炎病人,除急性HBV感染標志陽性外,血清抗-HDIgM陽性,抗-HDIgG低滴度陽性;或血清和(或)肝內HDAg、HDV-RNA陽性.

HDV/HBV重疊感染慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg攜帶者,血清HDV-RNA和(或)HDAg陽性;或抗-HDIgM和抗-HDIgG高滴度陽性;或肝內HDV-RNA和(或)HDAg陽性.

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丁肝檢查

1.血象

白細胞總數正常或稍低,分類計數中性粒細胞可減少,淋巴細胞相對增多.

2.尿

急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現前尿膽紅素及尿膽原即可陽性.

3.肝功能試驗

(1)血清膽紅素:病人在黃疸期血清膽紅素逐日升高,多在1～2周內達高峰.

(2)血清酶測定:血清丙氨酸轉氨酶(ALT):在黃疸出現之前就開始上升,在病極期達峰值,急性肝炎可有極高的酶活性,恢復期隨血清膽紅素緩慢下降,慢性肝炎時ALT可反復波動,重型肝炎在膽紅素急劇上升時ALT反而下降,稱為“酶疸分離",這是病情重篤之征象.

天冬氨酸轉氨酶(AST):AST約4/5存在於細胞線粒體(ASTm),1/5在細胞液(ASTs)中,線粒體損傷時,血清AST明顯升高,反映肝細胞病變的嚴重性.

在病毒性肝炎時,ALT值高於AST值,尤其在急性病例,AST增高幅度不及ALT,慢性病毒性肝炎病變持續活動時ALT/AST比例接近1,肝硬化時AST,增高常較ALT顯著.

ALT,AST除在病毒性肝炎活動期可增高外,其他肝臟疾病(如肝癌,毒物,藥物或酒精性肝損害等),膽道疾患,胰腺炎,心肌病變,心力衰竭等多種疾病時亦可升高,應註意鑒別.

血清乳酸脫氫酶(LDH),膽堿酯酶(ChE),r谷氨酰轉肽酶(r-GT)等在急慢性肝損害時都可有改變,但靈敏度及改變幅度均遠不及轉氨酶,血清堿性磷酸酶(ALP)在肝內外膽管梗阻,肝占位性病變時可明顯升高,r-GT在膽汁淤積和肝細胞損害時可增高,可用其來鑒別ALP增高是否與肝膽疾病相關,酗酒也可引起r-GT增高,慢性肝炎在排除膽道疾病後,r-GT增高表示病變仍活動,肝衰竭時肝細胞微粒體嚴重損壞,r-GT合成減少,血r-GT也下降.

(3)蛋白代謝功能試驗:低清蛋白(Alb)血癥是肝臟疾病的一個重要指標,其降低程度取決於肝病的重度和病期,低A1b血癥和高球蛋白血癥是診斷肝硬化的特征性血清學指標,血清前Alb因其半衰期僅1.9天,故在肝實質損害時,變化更為敏感,下降幅度與肝細胞損害程度相一致,其變化機制與Alb相似.

甲胎蛋白(AFP):在急性病毒性肝炎,慢性肝炎和肝硬化(活動性)時可有短期低,中度升高,AFP的增高標志肝細胞的再生活躍,在有廣泛肝細胞壞死的病人中,AFP增高可能預後較好,病人出現極高的血清AFP水平,以肝細胞性肝癌可能性最大.

血氨測定:重型肝炎肝衰竭時不能將氨合成為尿素排泄;肝硬化門一體側支循環良好病人血氨均可增高,氨抑制腦血流,糖代謝及能量供應,並且直接作用於神經元膜,氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平與腦病的發生和重度也可不一致.

血漿氨基酸譜分析對肝性腦病的診斷及預後有重要意義,重型肝炎和肝硬化病人的支鏈氨基酸接近正常或減少,芳香族氨基酸明顯升高,致使支/芳比值下降(正常3.0～3.5),肝性腦病時甚至可倒置.

(4)凝血酶原時間(PT)及活動度(PTA):肝病時相關凝血因子合成減少,可引起PT延長,PT延長程度標志著肝細胞壞死和肝功能衰竭的程度,且其相關凝血因子半壽期很短,如Ⅶ(4～6h),Ⅹ(48～60h),Ⅱ(72～96h),因而能較迅速反映肝衰竭情況,重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常預示預後不良,Pt延長也可見於先天性凝血因子缺陷者,彌漫性血管內凝血時及Vitk缺乏者等情況,應註意鑒別.

(5)脂質代謝有關試驗:血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時明顯降低,有人認為TC<2.6mmol/L時預後甚差,在淤膽型肝炎及肝外阻塞時TC可明顯增高,血清甘油三酯(TG)在肝細胞損傷和肝內外阻塞性黃疸時可增高.

4.肝纖維化的血清學診斷

慢性肝病時細胞外基質(ECM)的形成與基質的降解失衡,致ECM過度沉積而形成纖維化,檢測血清中的基質成分,其降解產物和參與代謝的酶,可作為診斷肝纖維化的血清標志物.

5.HBV病毒標志物的檢測

HBV抗原抗體系統的意義

(1)HBsAg與抗-HBs:HBV感染者血清轉氨酶升高前2～8周,血清中即可檢出HBsAg,HBsAg是急性HBV感染較早出現的抗原,一般持續2～6個月轉陰,慢性肝炎,肝炎肝硬化以及HBsAg攜帶者血清中均可呈現陽性反應並持續半年以上,HBsAg陽性是HBV感染的標志之一,並不能反映病毒復制,傳染性及預後.

抗-HBs出現於HBV感染恢復好轉期或接種乙肝疫苗後,是中和抗體,反映機體對HBV具有保護性免疫力,抗-HBs的效價與保護能力呈平行關系,滴度低於10000U/L時,不能防止HBV再感染,少數患者受染後早期出現抗-HBs與HBsAg形成的免疫復合物,引起皮疹,關節炎,腎炎等,一過性HBsAg陽性的患者,血清中可能檢測不出抗-HBs,慢性HBV攜帶者由於免疫耐受,B細胞形成抗體能力缺陷,難以產生抗-HBs,患急性重型肝炎時,機體的免疫反應亢進,可產生高滴度的抗-HBs.

另外,用合成肽分析已證實HBV前S1是吸附於靶細胞的配體,前S2在吸附中起輔助作用,HBV對末梢血單核細胞的吸附主要涉及前S2,前S1和前S2的主要臨床意義在於:①作為病毒復制的指標;②可作為對藥物療效評價的參考指標之一,前S1和前S2抗體見於乙型肝炎急性期和恢復早期,表示病毒正在或已被清除,預後好,在HBsAg攜帶者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗體,前S抗體遲遲不出現,意味預後較差.

(2)HBeAg與抗-HBe:血清HBeAg陽性可見於急,慢性肝炎和無癥狀攜帶者,自HBV感染潛伏期的早期至臨床癥狀出現10周,在血清中可以測到,以後逐漸減弱至消失,急性乙型肝炎發病後3～4個月後HBeAg轉陰表示預後良好,HBeAg持續陽性提示肝臟炎癥向慢性發展,HBeAg與HBVDNA,DNA聚合酶活性及Dane顆粒密切相關,為病毒血癥的標志,表明患者具有傳染性.

抗-HBe出現於HBeAg消失後,抗-HBe陽性表明傳染性減弱或消失,但在部分慢性乙肝患者或攜帶者中,雖抗-HBe陽性,血循環中仍可檢出HBVDNA,表明抗-HBe陽性並不一定無傳染性,慢性肝炎,肝硬化及肝癌患者抗-HBe檢出率依次增加,表明抗-HBe陽性並不一定預後良好.

(3)HBcAg與抗-HBc:HBcAg是HBV的核心成分,含有病毒核酸,HBcAg陽性時表示病毒復制,有傳染性,由於循環中HBcAg外面包裹HBsAg,以及少量遊離的HBcAg可轉化為HBeAg或與抗-HBc結合成免疫復合物,因此用一般方法不能從患者血清中檢出HBcAg,而隻有在肝細胞中才能檢出,隨著檢測技術的提高,當Dane顆粒經去垢劑處理後,HBcAg可以釋放出來,HBsAg高滴度,HBeAg與DNA聚合酶陽性者,HBcAg多為陽性.

抗-HBc是乙肝病毒核心抗原的總抗體,感染HBV後最早出現的是IgM型核心抗體(抗-HBcIgM),高效價的抗-HBcIgM是HBV急性或近期感染的重要標志,在慢性肝炎炎癥活動期也常呈陽性反應,核心抗體不是中和抗體,抗-HBcIgG可持續多年,是既往受HBV感染的指標,檢測抗-HBc可提高HBV感染者的檢出率,有助於診斷及流行病學調查.

(4)HBVDNA和DNA聚合酶:應用核酸雜交技術可直接檢測HBVDNA,有的患者即使HBsAg,HBeAg陰性而HBVDNA為陽性,仍表明HBV在復制,具有傳染性.

DNA聚合酶在病毒復制過程中起反轉錄酶作用,其活性越高,表示病毒復制活動越旺盛,測定DNA聚合酶可以較靈敏地反映抗病毒藥物的療效.

HBv的現癥感染,可根據下列任何一項指標陽性而確立:①血清HBsAg陽性;②血清HBVDNA或DNA多聚酶陽性;③血清IgM抗-HBc陽性;④肝內HBcAG和(或)HBsAg陽性,或HBVDNA陽性.

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丁肝預防

本病呈全世界性分佈,尤其意大利南部呈高度地方性流行,發展中國傢HBsAg攜帶率較高,有引起HDV感染的基礎,我國調查報告提示有地方性流行,各地HBsAg陽性者HDV感染率為0～32%,總的看,北方偏低,南方偏高,重型肝炎和慢性肝病者HDV感染率先明顯高於無癥狀HBsAg攜帶者.

預防

1.嚴格篩選獻血員,保證血液和血制品質量,是降低輸血後丁型肝炎發病率的有效方法.

2.對HBV易感者,廣泛接種乙肝疫苗,是最終消滅HBsAg攜帶狀態的有力措施,也是控制HDV感染切實可行的方法.