多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤治療

(一)治療

1.支持治療:支持治療在本病的治療上占有重要地位,不容忽視.

長期臥床患者容易發生骨骼脫鈣,高鈣血癥,腎功不全,鼓勵患者進行適當的經常性活動有助於改善上述狀況,若骨痛限制活動時,可予止痛劑或局部放射達到止痛效果,胸肋骨或胸腰椎有病變者,應配用輕便矯正性支架加以保護,既可減輕疼痛,又可防止病理性骨折,對已有嚴重胸和(或)腰椎壓縮性骨折並有可能損及脊髓而截癱患者,需限制活動,胸椎,腰椎有溶骨性病變患者應睡鋪有軟墊的木板硬床,防止脊柱彎曲過度引起骨折而損傷脊髓.

貧血應得到改善或糾正,輸紅細胞使血紅蛋白濃度維持在80g/L以上,以改善患者一般情況,使之能夠耐受化療,紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)皮下或靜脈註射有助於改善貧血,血小板減少引起出血時,可輸濃縮血小板懸液,當高黏滯綜合征嚴重時,可采用血漿交換法,迅速去除異常大量免疫球蛋白,降低血漿黏滯度,緩解癥狀,高鈣血癥用靜脈註射降鈣素(calcitonin)5～10U/(kg·d),靜脈滴註帕米膦酸二鈉(博寧,阿可達)60～90mg/d,口服潑尼松(60mg/d)可有效降低血鈣,高尿酸血癥者口服別嘌醇(allopurinol)300～600mg/d可有效降低血尿酸水平,脫水是由尿鈣增多引起多尿,腎小管功能不全引起多尿以及高鈣血癥引起嘔吐等因素所造成,治療上一方面給予補液,使尿量達到1500～2000ml/d,另一方面及時處理高鈣血癥,對腎功能不全患者,按腎功能不全治療原則處理.

①血紅蛋白低於60g/L,輸註紅細胞;②高鈣血癥:等滲鹽水水化,強的松:20mg,口服,3～4次/d;③高尿酸血癥:別嘌呤醇:0.2mg,口服,3次/d;④高粘滯血癥:血漿交換治療;⑤腎功能衰竭:血液透析;⑥感染:聯合應用抗生素治療,對反復感染的病人用青黴素,丙種球蛋白預防性註射有效.

本病患者易並發感染,應註意預防感冒,保持口腔衛生,一旦發生感染,應針對病原菌選用有效抗生素,力求早期控制感染,肌內註射人血丙種球蛋白難以達到有效預防感染作用,靜脈輸註大劑量人血丙種球蛋白在本病預防和治療感染的作用尚在研究之中.

2.化療:化療是本病的主要治療手段,新化療藥物的應用和用藥方法的改進是近年來本病療效提高的關鍵因素.

作為單藥治療,苯丙氨酸氮芥(米爾法蘭,左旋苯丙氨酸氮芥),環磷酰胺,氮甲(甲酰溶肉瘤素,N-甲),丙卡巴肼(甲基芐肼),卡莫司汀(雙氯乙亞硝脲,卡氮芥,BCNU),洛莫司汀(氯乙環己基亞硝脲,羅氮芥,CCNU),長春新堿,多柔比星(阿黴素),依托泊苷(足葉乙甙,VPl6)等均有療效.

(1)方案:應用最久,療效較好的是應用聯合化療.

①MP方案:苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)8mg/m2,口服,第l～4天(或4mg/m2,口服,第1～7天);潑尼松60～80mg,口服,第1～7天,4周為1療程,MP的有效率約為50%,中數生存期24～30個月,80%患者在5年內死亡.

②M2方案:卡莫司汀(卡氮芥)00.5mg/kg,靜註,第1天;環磷酰胺10mg/kg,靜註,第1天;苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg,口服,第l～4天;潑尼松1mg/kg,口服,第1～7天,0.5mg/kg,口服,第8～14天;長春新堿0.03mg/kg,靜註,第21天,5周為1療程.

③VBMCP方案:長春新堿1.2mg/m2,靜註,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2,靜註,第1天;苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)8mg/m2,口服,第l～4天;環磷酰胺400mg/m2,靜註,第1天;潑尼松40mg/m2,口服,第1～7天,20mg/m2,口服,第8～14天,5周為一療程.

④VMCP/VBAP方案:長春新堿1mg/m2,靜註,第1天,苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)6mg/m2,口服,第l～4天,環磷酰胺125mg/m2,口服,第l～4天,潑尼松60mg/m2,口服,第l～4天,3周為一療程;長春新堿1mg/m2,靜註,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)30mg/m2,靜註,第1天;多柔比星(阿黴素)30mg/m2,靜註,第1天;潑尼松60mg/m2,口服,第l～4天,3周為1療程,兩個方案交替使用.

(2)目前對難治性病例多采用VAD方案或大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)(HDM)方案治療.

①VAD方案:長春新堿0.4mg/24h持續靜脈滴入4天,多柔比星(阿黴素)10mg/(m2·24h)持續靜脈滴入4天,地塞米松40mg,口服,第1～4天,第9～12天,第17～20天,25天為1療程,此方案對難治性病例的有效率為45%～66%,中數生存期11～16個月,主要副作用是大劑量地塞米松招致的繼發性感染,對證實有多藥耐藥基因高表達的難治性病例,可在化療的同時加用MDR逆轉劑,即維拉帕米(異博定)40～80mg口服,3次/d,或環孢素4mg/kg,靜註,2次/d,第1～3天,2.5mg/kg靜註,2次/d,第4～5天,也可1∶3服,環孢素(CsA)5mg/(kg·d).

②大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)方案:苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)50～100mg/m2,靜註,第1天,此方案的有效率約40%,主要副作用是骨髓抑制,需加以註意.

除上述VAD,VAD加MDR逆轉劑和HDM方案外,對難治性病例尚可選擇CBV(環磷酰胺,卡莫司汀(卡氮芥),依托泊苷(足葉乙甙))方案或EDAP(依托泊苷(足葉乙甙),地塞米松,多柔比星(阿黴素),順鉑)方案,兩者的有效率均約40%,有報道大環內酯類抗生素克拉黴素(clarithromycin)500mg,2次/d對本病有效,甚至對化療耐藥的病例也可能奏效,口服沙利度胺(反應停)由200mg/d逐漸增至400～800mg/d,用藥6周以上,有效率約為30%,副作用有嗜睡,便秘,乏力,周圍神經病等.

關於維持治療,在20世紀70年代末期和80年代曾采用MP或聯合用藥方案間歇治療作為化療取得完全緩解後的長期維持治療,但均未能取得明顯延長緩解期的肯定效果,這是由於殘留瘤細胞多系耐藥細胞,故化療難以奏效,近年來研究免疫治療,例如將患者瘤細胞與其樹突狀細胞(Dendriticcell)在體外融合,制成瘤苗,接種於緩解期患者,期望激活患者免疫效應細胞,殺傷殘留的MM細胞.

3.幹擾素及其他生物反應調節劑:幹擾素是具有抗病毒,影響(抑制或刺激)細胞生長,調節免疫等多種功能的細胞因子,幹擾素對細胞(包括腫瘤細胞)生長的影響多表現為抑制作用,同時幹擾素也有激活自然殺傷細胞,激活細胞毒性T細胞,刺激B細胞合成免疫球蛋白等調節免疫作用,因此被用於腫瘤包括本病的治療,應用幹擾素α(3～5)×106U皮下註射,1周3次,至少6周以上,單藥治療本病初治患者的有效率為10%～20%,多為部分緩解,若與化療合並使用,是否優於單用化療尚有爭論,雖然較多報告肯定化療合並幹擾素α可提高緩解率和延長緩解期,但部分報告認為加用幹擾素α對療效並無影響,至於難治性病例,各傢報告均認為幹擾素α很難奏效,對於化療取得完全緩解後患者的維持治療,雖然部分研究報告持否定態度,但是多數研究肯定應用幹擾素α[(3～5)×106U皮下註射,1周3次,長期註射]作為維持治療,可以獲得延長緩解期的效果,此一爭論尚待進一步研究澄清.

白介素6(IL-6)是誘導B細胞分化和刺激B細胞-漿細胞生長的重要細胞因子,人骨髓瘤細胞體外培養需要IL-6,骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也顯著升高,這些都提示IL-6在本病的發病機制中起著重要作用,因此有研究應用抗IL-6單克隆抗體治療本病,初步報告有一定療效,但有待進一步研究證實.

骨痛是本病的主要癥狀之一,帕米膦酸二鈉(博寧,阿可達)通過抑制破骨細胞活性而減輕骨痛和溶骨性病變,用法為60～90mg,靜脈滴註,每月1次,可重復使用,新近報道應用OAF抑制劑(SD-7784,Statins)治療溶骨性病變,已進入臨床試驗.

有研究報告維A酸通過對IL-6受體的負調控,抑制骨髓瘤細胞生長,而取得一定療效,對血清IL-6水平升高患者口服維A酸治療的研究仍在進行之中.

4.放射治療:放射治療適用於不宜手術切除的孤立性骨漿細胞瘤和髓外漿細胞瘤的治療,同時也是減輕局部劇烈骨痛的有效治療手段,此外,對於化療無效的復發性或耐藥性患者采用半身放療或半身放療加聯合化療,有效率約為50%,放射劑量一般為上半身625cGy,或下半身850cGy,近年來由於骨髓移植的進展,周身放療多作為移植前預處理措施之一,而不再單獨使用.

5.手術治療:當胸椎或腰椎發生溶骨性病變使患者臥床不起並可能因發生壓縮性骨折而導致截癱時,可以進行病椎切除,人工椎體置換固定術,成功的手術將使患者避免發生截癱,在一定程度上恢復活動能力,提高生命質量.

6.造血幹細胞移植:化療雖在本病取得瞭顯著療效,但未能治愈本病,故自20世紀80年代起試用骨髓移植配合超劑量化療和周身放射根治本病,同基因,異基因,自身骨髓(包括外周血幹細胞)移植均已應用於本病的臨床治療.

骨髓移植前的預處理目的在於清除患者體內的瘤細胞並抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活,對於本病,多采用大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)140～200mg/m2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作為預處理,也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/m2(-8天),依托泊苷(足葉乙甙)250mg/m2(-8天,-6天),苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)140mg/m2(-2天)和TBI850cGy(-1天)作為預處理,近年來的總結性研究認為,單用苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)200mg/m2作為預處理效果相對較好,①同基因骨髓移植:美國西雅圖研究中心報告7例本病患者接受瞭同卵雙生兄弟的同基因骨髓移植,其中2例已分別無病生存8年和15年以上(1994),瑞典報告6例同基因骨髓移植,其中3例已存活6年以上,表明骨髓移植可能治愈本病,②異基因骨髓移植:歐洲骨髓移植組織報告90例,美國西雅圖組報告50例,意大利報告27例,加拿大報告17例本病患者接受瞭異基因骨髓移植,結果相近:4年生存率約30%,10年生存率約20%,但移植相關病死率高達40%～50%,對異基因骨髓移植後復發患者輸註供者去CD8的T淋巴細胞,產生移植物抗腫瘤效應(GVL)可能使部分患者重獲緩解,目前一般認為,異基因骨髓移植對本病雖有肯定療效並有望治愈部分患者,但此療法有一定的危險性,特別是移植物抗宿主病(GVHD)的發生率和骨髓移植相關病死率較高,故應註意選擇合適病例進行異基因骨髓移植,多數學者主張對年齡55歲以下,有HLA相合血緣相關供髓者,預後較差的本病患者應爭取盡早進行骨髓移植,而對具有上述條件但預後較好的患者,則應推遲至第1次復發時再進行骨髓移植,③自體骨髓移植:由於目前采用的預處理方案難於保證徹底清除患者體內瘤細胞,同時又缺少有效的體外凈化骨髓的方法,因而進行自體骨髓移植後的復發率較高,療效有限,雖有研究報告肯定自體骨髓移植可提高緩解率,但對能否延長緩解期則無定論,自體骨髓移植對本病療效的提高有賴於預處理方案的改進和體外骨髓凈化研究的進展,④自體外周血幹細胞移植:本病患者外周血中僅有少量瘤細胞是應用此法治療本病的有利之處,通常在化療後骨髓造血功能恢復早期,配合應用G-CSF等細胞因子動員骨髓造血幹細胞逸入外周血收集並儲存外周血幹細胞,待患者接受大劑量化療和TBI後,再回輸給患者,不同醫療中心報告的療效有所不同,一般認為,無論在緩解率抑或在無病生存期方面自體外周血幹細胞移植可能優於單純化療,但最終難免復發,對此療法的研究,目前正在積極進行之中.

7.CD20單克隆抗體治療:多發性骨髓瘤利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2,1次/周×4周,共用4次為1個周期,間歇6個月進行第2個周期,總共6個周期,給利妥昔單抗(美羅華)的第35天予苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg,口服,第1～4天,潑尼松100mg,口服,第1～4天,每4～6周重復1次.

療效判斷標準:判斷本病療效的重要指標是:血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白減少50%以上,漿細胞瘤兩個最大直徑縮小50%以上及骨骼溶骨性損害改善,次要標準,骨髓中漿(瘤)細胞減少<5%,血紅蛋白增加20g/L,血鈣及尿素氮降至正常水平,凡經治療後,M蛋白消失,其他上述各項指標均可達到正常水平者為完全緩解達到至少1項,主要指標和至少2項次要指標者為部分緩解,完全緩解率和部分緩解率之和為總有效率.

(二)預後

與本病預後有關的因素有:臨床分期(包括腎功能),免疫球蛋白分型,漿(瘤)細胞分化程度,血清β2-微球蛋白水平,血清乳酸脫氫酶水平以及漿細胞標記指數,臨床分期IA的中數生存期可達5年,而臨床分期ⅢB的中數生存期則短於2年,免疫球蛋白類型對預後也有影響,輕鏈型預後較差,IgA型預後也遜於IgG型,漿(瘤)細胞分化不良者預後劣於漿(瘤)細胞分化較好者,β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)系低相對分子質量(11800)蛋白,是HLA-A,B,C組織相容性抗原復合物的輕鏈部分,正常血清β2-M含量<2.7mg/L,幾乎全部由腎臟排出,近端腎小管以胞飲形式攝取,在腎小管細胞溶酶體降解為氨基酸,在本病由於瘤細胞增生,細胞周轉加速及腎功能損害而導致血,尿β2-M水平升高,目前公認β2-M是本病的重要預後因素,血清β2-M明顯升高為高危因素之一,血清乳酸脫氫酶(LDH)水平升高由組織壞死釋放引起,見於多種炎癥,組織或腫瘤壞死,雖不具特異性,但LDH明顯升高是本病的另一高危因素,漿細胞標記指數(plasmacelllabellingindex,PCL1)代表漿(瘤)細胞合成DNA狀況,反映骨髓瘤進展狀態,PCLI<1.0屬低危組,PCLI<3.0表示骨髓瘤處進展狀態,屬高危組,此外,對於C反應蛋白(CRP)和胸苷激酶(thymidinekinase,TK)是否為獨立的具有預後意義的因素,目前存在不同意見,尚無定論.

本病的病程在不同患者之間有很大差異,按上述預後因素分析,可將本病患者分為低危組,中危組和高危組,目前尚無公認的,統一的劃分標準,下述劃分標準僅作為參考,低危組在診斷時臨床分期為Ⅰ期,如β2-M<2.7mg/L,PCLI<1%,此組中數生存期>5年;中危組在診斷時臨床分期為Ⅱ期,β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%,此組中數生存期約為3年;高危組在診斷時臨床分期為Ⅲ期,β2-M≥2.7mg/L,同時PCLI≥1%,此組中數生存期約為1年半,就本病總體而言,在目前的以化療為主要治療的條件下,本病患者的中數生存期為30～36個月,導致患者死亡的主要原因是感染,腎功能衰竭,骨髓瘤進展所致周身衰竭或多器官衰竭,少數患者因胃腸道或顱內出血而死亡,約有5%患者轉變為急性白血病,多為急性漿細胞白血病,但也可為急性單核細胞白血病,急性粒-單核細胞白細胞或急性粒細胞白血病.

多發性骨髓瘤飲食

飲食宜清淡,選用抑制骨髓過度增生的食品,如海帶、紫菜、裙帶萊、海蛤、杏仁.對癥選用抗血栓、補血、壯骨和減輕脾腫大的食品,穩定期可長期服用"康血寧"藥茶.

① 抑制骨髓過度增生食療方 桃花魚片:青魚肉適量,桃仁酥10g.魚肉切絲,共炒熟即可.適用於各型多發性骨髓瘤.

②抗血栓食療方 山楂甜羹:山楂50g,紅花50g.煮羹作點心食.適用於伴有高粘滯血癥的多發性骨髓瘤患者.

③補血、抗消耗食療方

黃芪銀耳湯:黃芪9g,銀耳12g,加水300ml,文火煮1小時加冰糖適量,每日服一次.治療多發性骨髓瘤緩解期,氣陰虛,口幹,盜汗,失眠者.

以上資料僅供參考,詳情請詢醫生.

多發性骨髓瘤並發癥

多發性骨髓瘤並發癥

1.骨折:病理性骨折,常見於顱骨,盆骨,肋骨,脊柱骨骨折等.

2.高鈣血癥:骨髓瘤合並高鈣血癥在歐美患者中的發生率可達30%～60%,臨床可表現為食欲不振,惡心,嘔吐,煩渴性多尿,昏迷.

3.腎臟損害:是MM常見和重要的並發癥,也是患者死亡的主要原因之一,急,慢性腎功能衰竭是多發性骨髓瘤的重要並發癥之一,也是診斷上的重要線索,它可發生在多發性骨髓瘤的任何階段.

4.高黏滯綜合征:在MM患者中發生率為10%,常表現視力下降,意識障礙,中樞神經系統紊亂,心衰等.

5.血液系統並發癥:貧血,出血,血栓.

6.感染:在病程中可反復出現感染,發熱,如皮膚感染,肺部感染等.

7.淀粉樣變性:引起相應的臨床表現,包括舌肥大,腮腺腫大,心肌肥厚,心臟擴大,腹瀉,外周神經病,肝脾腫大等.

8.神經系統損害:MM合並神經系統損害的發病率28.6%～40%,包括脊髓壓迫,神經根脊髓壓迫等.