流行性出血熱

流行性出血熱

流行性出血熱百科

流行性出血熱(epidemichemorrhagicfever,EHF)是病毒引起的自然疫源性疾病.1982年世界衛生組織(WHO)定名為腎綜合征出血熱(hemorrhagicfeverwithrenalsyndromes,HFRS).是以發熱、出血傾向及腎臟損害為主要臨床特征的急性病毒性傳染病.本病主要分佈於歐亞大陸,但HFRS病毒的傳播幾乎遍及世界各大洲.

流行性出血熱

流行性出血熱病因

病毒感染(90%)

流行性出血熱的病原是佈尼亞病毒科(Bunyav`iridae)的漢坦病毒屬(Hanta virus,HV)病毒,能引起腎綜合征出血熱的病原包括漢坦病毒屬的漢坦病毒(Hantaan virus,HTNV),漢城病毒(Seoul virus,SEOV),普馬拉病毒(Puumala virus,PUUV),以及貝爾格萊德-多佈拉伐病毒(Belgrade-Dobrava virus,BDOV)等型,我國的流行性出血熱主要是漢坦病毒和漢城病毒所引起,普馬拉病毒主要在歐洲引起流行性腎病(nephropathic epidemica,NE),貝爾格萊德-多佈拉伐病毒在東南歐引起較重型HFRS.

流行性出血熱病毒為單股負鏈RNA病毒,形態呈圓形或卵圓形,有雙層包膜,外膜上有纖突,平均直徑為120 nm,其基因RNA可分為大,中,小三個片段,即L,M和S,分子量分別為2.7×106,1.2×106和0.6×106,指紋圖譜分析表明病毒RNA的三個片段都是獨特的,不同病毒株有差異,其中S基因含1696個核苷酸,編碼核殼蛋白(含核蛋白NP),M基因含3616個核苷酸,編碼包膜糖蛋白,可分為G1和G2,1基因編碼聚合酶,含6533個核苷酸,核殼蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要結構蛋白之一,它包裹著病毒的各基因片段,G1和G2糖蛋白構成病毒的包膜.

我國分離的漢坦病毒A9株的M和S基因片段核苷酸序列與代表株76-118株的核苷酸同源性為84.57%,氨基酸的同源性為96.83%,漢城病毒R22,HB55株與代表株Seoul,80～39株的核苷酸同源性分別為95.3%和95.6%,氨基酸的同源性分別為98.9%和99.4%,近年來我國發現HTNV至少有八個亞型,SEOV有六個亞型,甚至還發現新的基因型病毒,這可能與漢坦病毒間基因重排有關,實驗已證實漢坦病毒與漢城病毒間可以發生基因重排.

流行性出血熱病毒的核蛋白有較強的免疫原性和穩定的抗原決定簇,一般認為核蛋白中含補體結合抗原,而不含中和抗原,宿主感染後核蛋白抗體出現最早,病程第2～3天即能檢出,有利於早期診斷,膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原,但組特異性中和抗原和血凝抗原主要存在於G2蛋白上,由於膜蛋白中具有血凝活性,可產生低pH依賴性細胞融合,這種功能可能對病毒顆粒黏附於受感染宿主的細胞表面及隨後病毒脫核殼進入胞質起重要作用.

不同宿主攜帶的病毒致病力相差極大,這與宿主動物的類別有關,近年來越來越多的資料表明,每種已知的漢坦病毒都主要與單一鼠種相聯系,有的稱之為“原始宿主",各種漢坦病毒與其特有的原始宿主間存在著一個長期共演化的關系,Jeor等曾反復捕捉和釋放接種漢坦病毒的同一嚙齒動物,觀察其體內的自然帶毒情況,結果發現同一株病毒在同一類嚙齒類動物中,在整個捕捉和釋放兩次或以上過程中,分離到的病毒基因不論是M片段,S片段或非編碼區片段均完全一致,但在不同種的嚙齒動物接種同一株病毒,以上基因片段的序列則有改變,Kariwa等也發現不同年代從捕獲褐傢鼠中分離的Seoul病毒株,其G1和G2氨基酸同源性大於99.7%,證明漢坦病毒有其特殊的宿主動物依賴性,其次,漢坦病毒的毒力也與病毒本身的基因有關,主要是M片段編碼的產物,糖蛋白I(G1)和糖蛋白2(G2),不同血清型的漢坦病毒,G1編碼區同源性低於G2,抗G1的McAb與各血清型病毒間的交叉反應明顯少於G2,表明G1區是編碼型特異性的抗原決定簇,而G2為組特異性抗原決定簇,在佈尼亞病毒G1是決定病毒毒力和感染性的主要因素,同型病毒間基因片段經過重排(rearrangment)形成的病毒變異,病毒蛋白質糖基化方式的改變及基因突變均可引起病毒毒力的改變,此外,人的基因也在病毒和機體互相作用中起重要作用,Mustonen等檢測瞭NE患者的HLA分型,發現重型患者HLA-B8和DRBI0301等位基因檢出率,明顯要高於對照組,其中休克患者檢出率為100%(7/7),因急性腎衰竭需進行透析者13例,其中HLA-B8陽性9例(69%),DRBI0301陽性者8例(62而對照組卻為15%,漢坦病毒類等位基因可能導致感染漢坦病毒者增強或引起異常的免疫應答有關.

流行性出血熱病毒對乙醚,氯仿,丙酮等脂溶劑和去氧膽鹽敏感,4～20℃溫度下相對穩定,高於37℃及pH5.0以下易滅活,56℃ 30min或100℃ 1min可滅活,對紫外線,乙醇和碘酒敏感.

發病機制

1.發病機制 本病的發病機制至今仍未完全清楚,多數研究提示:漢坦病毒是本病發病的始動因子,一方面病毒感染能導致感染細胞功能和結構的損害;另一方面病毒感染誘發人體的免疫應答和各種細胞因子的釋放,既有清除感染病毒,保護機體的作用,又能引起機體組織損傷的不利作用.

一般認為漢坦病毒進入人體後隨血流到達全身,病毒首先與血小板,內皮細胞和單核細胞表面表達的受體p3整聯蛋白相結合,然後進入細胞內以及肝,脾,肺,腎等組織,進一步復制後再釋放進入血流,引起病毒血癥,由於病毒感染和感染後誘發的免疫反應,以及多種細胞因子的釋放,導致細胞變性,壞死或凋亡,因而器官功能受損,由於漢坦病毒對人體呈泛嗜性感染,因而能引起多器官損害,細胞和器官損害的機制包括:

(1)病毒直接作用:主要依據是:

①臨床上患者有病毒血癥期,且有相應的中毒癥狀.

②不同血清型的病毒,所引起的臨床癥狀輕重也不同,它對乳鼠的致病力也不同,說明EHF患者發病後臨床癥狀的輕重與病毒抗原的差異和毒力強弱密切相關.

③EHF患者幾乎在所有臟器組織中均能檢出漢坦病毒抗原,尤其是EHF基本病變部位血管內皮細胞中,而且有抗原分佈的細胞,往往發生病變.

④體外培養的正常人骨髓細胞和血管內皮細胞,在排除細胞免疫和體液免疫作用的情況下,感染EHF病毒後,出現細胞膜和細胞器的損害,說明細胞損害是漢坦病毒直接作用的結果.

(2)免疫作用:

①免疫復合物引起的損傷(Ⅲ型變態反應):本病患者早期血清補體下降,血循環中存在特異性免疫復合物,近年來還發現患者皮膚小血管壁,腎小球基底膜,腎小管和腎間質血管有免疫復合物沉積,免疫組化方法證明抗原是EHF病毒抗原,同時存在補體裂解片段,故認為免疫復合物是本病血管和腎臟損害的原因.

②其他免疫反應:EHF病毒侵入人體後,可引起機體一系列免疫應答,目前發現:

A.本病早期特異性IgG抗體升高,其上升水平與肥大細胞脫顆粒陽性率呈正相關,提示存在著Ⅰ型變態反應.

B.EHF患者血小板中存在免疫復合物,電鏡觀察腎組織除顆粒狀IgG沉著外,腎小管基底膜存在線狀IgG沉積,提示臨床上血小板的減少和腎小管的損害與Ⅱ型變態反應有關.

C.電鏡觀察發現淋巴細胞攻擊腎小管上皮細胞,認為病毒可以通過細胞毒T細胞的介導損傷機體細胞,提示存在Ⅳ型變態反應,至於以上存在的Ⅰ,Ⅱ,Ⅳ型變態反應在本病發病機制中的地位,尚有待進一步研究.

(3)各種細胞因子和介質的作用:漢坦病毒能誘發機體的巨噬細胞和淋巴細胞等釋放各種細胞因子和介質,如白細胞介素-1(IL-1),TH1類細胞因子IFN-r,IL-2,腫瘤壞死因子α(TNF-α),TH2類細胞因子IL-10等,引起臨床癥狀和組織損害,如IL-1和TNF能引起發熱,一定量的TNF能引起休克和器官功能衰竭,此外,血漿內皮素(endotheliolysin),血栓烷B2,血管緊張素Ⅱ等的升高能顯著減少腎血流量和腎小球濾過率,促進腎衰竭的發生.

2.病理和生理 本病病理變化以小血管和腎臟病變最明顯,其次為心,肝,腦等臟器.

EHF基本病變是小血管(包括小動脈,小靜脈和毛細血管)內皮細胞腫脹,變性和壞死,管壁呈不規則收縮和擴張,最後呈纖維素樣壞死和崩解,管腔內可有微血栓形成,由於廣泛性小血管病變和血漿外滲,使周圍組織水腫和出血,腎臟肉眼可見腎脂肪囊水腫,出血,腎皮質缺血而蒼白,腎髓質極度充血並有出血和水腫,鏡檢可見腎小球充血,基底膜增厚,腎近曲小管變性和腎小管受壓而變窄或閉塞,腎間質有細胞浸潤,電鏡觀察,腎小球毛細血管內皮細胞有不同程度的腫脹,少尿期病例的個別腎小球見毛細血管內皮細胞壞死,管嗜中性粒細胞及血小板,內皮細胞與基底膜間充以低電子密度的物質,腔內有心臟病變主要是右心房內膜下廣泛出血,心肌纖維有不同程度的變性,壞死,部分可斷裂,腺垂體顯著充血,出血和凝固性壞死,神經垂體無明顯變化.

(1)休克:本病病程第3～7天常出現低血壓休克稱為原發性休克,少尿期以後發生的休克稱為繼發性休克,原發性休克的原因主要由於全身小血管廣泛受損,血管通透性增加,血漿大量外滲於疏松組織中,如腹膜後及臟器軟組織中,使血容量下降,此外由於血漿外滲使血液濃縮,血液黏稠度升高能促進彌散性血管內凝血(DIC)的發生,導致血液循環淤滯,血流受阻,因而進一步降低有效血容量,繼發性休克的原因主要是大出血,繼發感染和多尿期水與電解質補充不足,導致有效血容量不足.

(2)出血:EHF患者出血的因素較為復雜,有時是多種因素參與,一般認為發熱期皮膚,黏膜的小出血點是毛細血管損傷,血小板減少和血小板功能異常所致,低血壓休克期至多尿前期,主要是DIC導致凝血機制異常,此外血小板減少和功能障礙,肝素類物質增加和尿毒癥等亦能導致出血.

①小血管損傷:EH患者小血管的病變主要表現為內皮細胞腫脹和退行性變,嚴重者出現纖維蛋白樣壞死,甚至血管壁崩解,可導致大量血液滲出和出血,目前認為小血管受損的原因有三:

A.漢坦病毒直接作用於血管內皮細胞,使之受損.

B.漢坦病毒抗原與抗體復合物沉著於小血管,在補體參與下吸引中性粒細胞吞噬抗原抗體復合物,並釋放溶酶體中的蛋白水解酶,從而損傷內皮細胞.

C.由於休克及其他原因所致的微循環障礙,使血管內皮細胞缺氧而導致變性壞死.

②血小板減少和功能障礙:正常情況下血小板沿著血管壁排列成行,具有保持毛細血管完整性,減低毛細血管脆性和通透性的作用,血小板的減少導致毛細血管脆性和通透性的增加,此外由於血小板的黏附,凝聚及釋放功能的障礙,從而影響血液凝固,EHF患者血小板減少與骨髓巨核細胞成熟障礙,血小板消耗增加和破壞增多有關.

③凝血機制的異常:由於DIC消耗瞭大量凝血因子,此外DIC引起繼發性纖溶亢進,使纖維蛋白原降解產物增多,以及肝素類物質增加等均能引起凝血異常.

A.DIC原因:EHF患者DIC發生率可達35%～70%,除恢復期外其餘各期均可發生,尤以低血壓休克期和少尿期多見,這是EHF病毒或免疫復合物損傷瞭毛細血管或小血管內皮細胞,導致血管基底膜膠原的暴露,從而激活因子Ⅻ,導致連鎖反應引起內源性凝血,此外EHF患者血漿外滲,血液濃縮和黏滯性增加,以及休克和少尿期的酸中毒,均有促進DIC的作用.

B.肝素類物質增加:80%左右EHF患者從發熱期開始血中肝素類物質增高,除體內肥大細胞等釋放增加外,因肝臟受損對肝素滅活減少,腎衰竭使肝素排泄減少以及血漿蛋白大量外滲與肝素結合減少,均促使遊離肝素增加.

(3)急性腎衰竭:其原因包括:

①腎血流障礙:由於血漿外滲,血容量減少和血液濃縮,血流量不足,以致腎小球濾過率急劇下降.

②腎臟的免疫損傷:已證實腎小球基底膜和腎小管基底膜存在免疫復合物的沉積,經激活補體後可使腎小球基底膜和腎小管上皮細胞受損,細胞毒性T細胞亦能引起腎小管受損.

③間質水腫和出血:血漿外滲引起的腎間質水腫,以及腎髓質充血,出血壓迫腎小管,可使尿量減少.

④腎缺血性壞死低血壓休克和DIC導致腎血管微血栓形成,均能使腎實質細胞產生缺血性壞死.

⑤腎素,血管緊張素Ⅱ的激活:使腎動脈收縮,因而腎皮質血流減少,腎小球濾過率下降.

⑥腎小管管腔阻塞:腎小管管腔可被蛋白,管型等阻塞,尿液排出受阻.

流行性出血熱

流行性出血熱癥狀

潛伏期為5～46天,一般為1～2周.本病典型表現有起病急,有發熱(38～40℃)、三痛(頭痛、腰痛、眼眶痛)以及惡心、嘔吐、胸悶、腹痛、腹瀉、全身關節痛等癥狀,皮膚粘膜三紅(臉、頸和上胸部發紅),眼結膜充血,重者似酒醉貌.口腔粘膜、胸背、腋下出現大小不等的出血點或瘀斑,或呈條索狀、抓痕樣的出血點.隨著病情的發展,病人退燒,但癥狀反而加重,繼而出現低血壓、休克、少尿、無尿及嚴重出血等癥狀.典型的出血熱一般有發熱、低血壓、少尿、多尿及恢復五期經過.如處理不當,病死率很高.因此,對病人應實行“四早一就",即早發現、早診斷、早休息、早治療,就近治療,減少搬運.

出血熱早期癥狀主要是發熱、頭痛、腰痛、咽痛、咳嗽、流涕等,極易與感冒混淆,造成誤診而延誤病情;不少患者由於出現發熱、頭痛、尿少、水腫等癥狀而被誤診為急性腎炎或泌尿系統感染;部分患者可有惡心、嘔吐或腹瀉等癥狀而被誤診為急性胃腸炎;少數患者有發熱、畏寒、頭痛、乏力癥狀,皮膚粘膜有出血點,或白細胞數增高,與敗血癥非常相似.

(一)發熱期:主要表現為感染性病毒血癥和全身毛細血管損害引起的癥狀.

大多突然畏寒發熱,體溫在1～2日內可達39～40℃,熱型以弛張熱及稽留熱為多,一般持續3～7日.出現全身中毒癥狀,高度乏力,全身酸痛,頭痛和劇烈腰痛、眼眶痛,稱為“三痛".

(二)低血壓期:主要為失血漿性低血容量休克的表現.一般在發熱4～6日,體溫開始下降時或退熱後不久,患者出現低血壓,重者發生休克.

(三)少尿期:少尿期與低血壓期常無明顯界限.

(四)多尿期:腎臟組織損害逐漸修復,但由於腎小管回吸收功能尚未完全恢復,以致尿量顯著增多.

(五)恢復期:隨著腎功能的逐漸恢復,尿量減至3000ml以下時,即進入恢復期.尿液稀釋與濃縮功能逐漸恢復,精神及食欲逐漸好轉,體力逐漸恢復.

流行性出血熱

流行性出血熱檢查

實驗室檢查

1.血常規

(1)白細胞計數:第1～2病日多屬正常,第3病日後逐漸升高,可達(15～30)×109/L,少數重癥患者可達(50～100)×109/L.

(2)白細胞分類:發病早期中性粒細胞增多,核左移,有中毒顆粒,重癥患者可見幼稚細胞呈類白血病反應,第4～5病日後,淋巴細胞增多,並出現較多的異型淋巴細胞,由於異型淋巴細胞在其他病毒性疾病時亦可出現,因此不能作為疾病診斷的主要依據.

(3)血紅蛋白和紅細胞:由於血漿外滲,導致血液濃縮,所以從發熱後期開始至低血壓休克期,血紅蛋白和紅細胞數升高,可達150g/L和5.0×1012/L以上.

(4)血小板從第2病日起開始減少,一般在(50～80)×109/L左右,並可見異型血小板.

2.尿常規

(1)尿蛋白:第2病日即可出現,第4～6病日尿蛋白常達或,突然出現大量尿蛋白,對診斷很有幫助,部分病例尿中出現膜狀物,這是大量尿蛋白與紅細胞和脫落上皮細胞相混合的凝聚物.

(2)顯微鏡檢:可見紅細胞,白細胞和管型,此外尿沉渣中可發現巨大的融合細胞,這是EHF病毒的包膜糖蛋白在酸性條件下引起泌尿系脫落細胞的融合,這些融合細胞中能檢出EHF病毒抗原.

3.血液生化檢查

(1)血尿素氮及肌酸酐:多數患者在低血壓休克期,少數患者在發熱後期,尿素氮和肌酸酐開始升高,移行期末達高峰,多尿後期開始下降.

(2)血酸堿度:發熱期血氣分析以呼吸性堿中毒多見,這與發熱及換氣過度有關,休克期和少尿期以代謝性酸中毒為主.

(3)電解質:血鈉,氯,鈣在本病各期中多數降低,而磷,鎂等則增高,血鉀在發熱期,休克期處於低水平,少尿期升高,多尿期又降低,但亦有少數患者少尿期仍出現低血鉀.

(4)凝血功能:發熱期開始血小板減少,其黏附,凝聚和釋放功能降低,若出現DIC血小板常減少至50×109/L以下,DIC的高凝期出現凝血時間縮短,消耗性低凝血期則纖維蛋白原降低,凝血酶原時延長和凝血酶時間延長,進入纖溶亢進期則出現纖維蛋白降解物(FDP)升高.

4.特殊檢查

(1)病毒分離:發熱期患者的血清,血細胞和尿液等標本接種Vero-E6細胞或A549細胞中,可分離出漢坦病毒.

(2)抗原檢查:早期患者的血清,外周血的中性粒細胞,淋巴細胞和單核細胞,以及尿和尿沉渣細胞,應用漢坦病毒的多克隆或單克隆抗體,可檢出漢坦病毒抗原,常用免疫熒光或ELISA法,膠體金法則更為敏感.

(3)特異性抗體檢測:包括血清中檢測特異性IgM或IgG抗體,IgM抗體1∶20為陽性,發病第2天即能檢出,IgG1∶40為陽性,1周後滴度上升4倍有診斷價值,目前認為核蛋白抗體的檢測,有利於早期診斷,而G2抗體的檢測,則有利於預後判斷,新近國外研究免疫色譜快速試驗以重組核蛋白(NP)為抗原來檢測患者的IgM抗體5min能出結果,敏感性和特異性均為100%.

(4)PCR技術:應用RT-PCR方法檢測漢坦病毒RNA,敏感性高,可作早期診斷.

影像學檢查

1.肝功能:血清丙氨酸轉氨酶(ALT)約50%左右患者升高,少數患者血清膽紅素升高.

2.心電圖:可出現竇性心動過緩,傳導阻滯等心律失常和心肌受損表現,此外高血鉀時出現T波高尖,低血鉀時出現U波等.

3.眼壓和眼底:部分患者眼壓增高,眼壓明顯增高者常預示為重癥,腦水腫患者可見視盤水腫和靜脈充血,擴張.

4.胸部X線:約30%患者有肺水腫,淤血表現,約20%患者出現胸腔積液和胸膜反應.

流行性出血熱預防

一、預防

流行性出血熱是由漢坦病毒引起,以鼠類為主要傳染源,通過接觸、呼吸道、消化道等多種途徑傳播的急性傳染病.

流行性出血熱病毒對對紫外線、乙醇和碘酒敏感;對氯仿、丙酮等脂溶劑和去氧膽鹽敏感.4～20℃溫度下相對穩定,高於37℃及pH5.0以下易滅活;56℃30min或100℃1min可滅活.

流行性出血熱的早期癥狀是發熱,“三痛"(頭痛、腰痛、眼眶痛),“三紅"(顏面、頸、上胸部潮紅),皮膚黏膜出血及腎臟損害等.該病病毒可以侵犯人的多個器官和系統,目前沒有特效的治療方法.

出現上述癥狀應及時到醫院就診,確診後立即進行隔離治療.對病人用過、接觸過的物品進行消毒.與病人有過接觸者,發現不適,應立即去醫院就診.

專傢提示:

(1)強調早發現、早休息、早治療和就近治療;

(2)發現有死老鼠應深埋或焚燒,接觸死老鼠時應戴手套或使用器具;

(3)傢中食物不要裸露擺放,以防老鼠的分泌物將食物污染;

(4)野外作業時要註意滅鼠,避免與鼠類及其排泄物、分泌物接觸;

(5)接種流行性出血熱疫苗.

2、預後

本病病死率與病型輕重、治療遲早及措施是否正確有關.近年來通過早期診斷和治療措施的改進,病死率由10%下降為5%以下.

在我國一般認為漢坦型病毒感染病死率高於漢城型病毒感染.重型病人的病死率仍較高.主要死亡原因是休克、尿毒癥、肺水腫、出血(主要是腦出血和肺出血等).由於治療措施得當,因休克、尿毒癥、肺水腫等而死亡的病例逐漸減少,而死於出血的病例相對增多.

本病患者恢復期後仍可出現慢性腎功能損害、高血壓或腺垂體功能減退,說明預後不良.